Исследования в области применения низких доз ацетилсалициловой кислоты

Н.Н. Сидорова, канд. мед. наук, Украинская военно-медицинская академия

Терапия (2017)

Считается, что применение ацетилсалициловой кислоты (АСК) в низких дозах уже достаточно изучено, и нового ждать не стоит. Тем не менее научно-исследовательская работа в области оценки эффективности, режимов и показаний к применению этого препарата продолжается. Так, на конгрессе Европейского кардиологического общества (European Society of Cardiology — ESC) в рамках впервые за долгое время состоявшейся всецело посвященной АСК сессии с претенциозным названием «aspirin for life» во время традиционных для такого формата мероприятий прений прозвучал призыв к проведению новых исследований АСК в свете современных лечебных стратегий. Ежегодно публикуется значительное количество работ разного уровня масштабности, посвященных АСК. И хотя с момента знаменитого высказывания в 1966 г. в New York Times об АСК («the wonder drug that no one understands») прошло более 50 лет, до сих пор открываются новые и новые плейотропные эффекты такого знакомого всем препарата [1–4]. 

Именно плейотропные эффекты дают возможность АСК в условиях появляющихся новых антитромботических стратегий сохранять первенство, базовые позиции в профилактике уже не только сердечно-сосудистых (СС) событий, но и онкологической патологии (в сочетании с СС профилактикой). Ни один из новых антитромботических/антитромбоцитарных препаратов не может похвастаться таким арсеналом дополнительных свойств, как ацетилсалициловая кислота. 

Тому, что занимает умы ученых, посвятивших годы своей жизни изучению применения низких доз АСК, результатам исследований последних лет, посвящена данная статья. В определенной степени эти научные работы отражают «модные тенденции» в «аспиринологии» — то, что сегодня представляется наиболее актуальным и важным.

Ацетилсалициловая кислота и воспаление как фактор риска большинства заболеваний 

Многими авторами воспаление рассматривается как основной фактор риска большинства заболеваний, включая развитие онкологической патологии [5–7]. В научно-исследовательских работах последних лет по прежнему поднимается вопрос влияния низких доз АСК на системное и локальное воспаление. С одной стороны нет ничего неожиданного — нестероидное противовоспалительное средство и должно оказывать противовоспалительный эффект, однако в низких дозах от АСК в принципе не ожидают революции в данном вопросе. И все же… 

В 2017 г. были опубликованы результаты нескольких исследований, посвященных воспалению и АСК. В работе A. Gruslova et al. изучали связь между воспалительными цитокинами и ожирением у пациентов, получавших АСК и препараты рыбьего жира как терапию, направленную на сердечно-сосудистую профилактику [8]. Предпосылкой к исследованию было предположение авторов, что ожирение ассоциировано с неблагоприятным прогнозом относительно рака молочной железы в связи с активацией ЦОГ-2, повышением уровня простагландина Е2 и, соответственно, активности ароматаз. Ранее онкопротекторный эффект длительного применения низких доз АСК у пациентов, которые получали этот препарат в рамках утвержденных регуляторными органами показаний, был доказан в ряде метаанализов не только для общей популяции, но и у женщин в период менопаузы для рака молочной железы, а также меланомы [9–12, 13].

A. Gruslova et al. отобрали 110 пациенток в период постменопаузы и рандомизировали их в три группы для получения АСК в дозе 81 мг/сут, препарата рыбьего жира (ПРЖ), содержащего докозагексаеновую (1500 мг) и эйкозапентаеновую (2500 мг) кислоты, а также комбинации указанных выше препаратов [8]. Оценивали уровни 27 цитокинов и уровень простагландина Е2 исходно и спустя 28 сут терапии. Средний индекс массы тела пациенток составил 31,5 кг/м2, возраст — 60,1 года. В группе АСК отмечали корреляционную связь относительно уровня интерлейкина 6, а также выраженное снижение уровня простагландина Е2 (медиана изменения показателя 23%). Авторы пришли к выводу, что применение АСК в низких дозах у пациенток с ожирением может дополнительно к влиянию на частоту случаев СС событий способствовать коррекции уровней провоспалительных цитокинов. 

В рамках конгресса ESC 2017 г. было опубликовано еще одно сообщение, в котором продемонстрирована способность именно низких доз АСК влиять на маркеры системного воспаления [14]. В этой работе оценивали показатели агрегации тромбоцитов (индуцированной арахидоновой кислотой, аденозиндифосфатом, коллагеном и адреналином) и маркеры системного воспаления (С реактивный белок — С-РБ) у 402 пациентов (средний возраст 73 года, 56% мужчин), получавших АСК для сердечно-сосудистой профилактики. В исследовании отмечено, что агрегация тромбоцитов, индуцированная арахидоновой кислотой, достоверно (р=0,002) коррелировала с уровнем С-РБ после коррекции по основным вмешивающимся факторам (ожирение, сахарный диабет, курение и хроническая болезнь почек). Уровень С-РБ был выше у пациентов с недостаточным ответом на применение АСК по сравнению с таковым у пациентов, применение АСК у которых обеспечивало достаточный фармакодинамический ответ (1,8±2,7 мг/дл по сравнению с 0,8±1,6 мг/дл, р<0,0001). Интересным наблюдением авторов был тот факт, что индукция агрегации тромбоцитов с помощью АДФ, коллагена и адреналина не была достоверно ассоциирована с уровнем С-РБ. Авторы пришли к выводу, что у пациентов с недостаточным фармакодинамическим ответом на АСК имеет место более выраженный воспалительный процесс, а полученные результаты свидетельствуют, что низкие дозы АСК обладают положительным влиянием помимо непосредственного угнетения агрегации тромбоцитов. В то же время хотелось бы отметить тот факт, что результаты различных методов оценки агрегационной способности тромбоцитов в данном исследовании давали не однонаправленные результаты, что несколько понижает ценность полученной информации и поднимает вопрос поиска методов более убедительной оценки результатов. 

Ацетилсалициловая кислота и масштабные анализы в новых условиях лечения 

АСК-скептики нередко высказывают сомнения, отмечая, что, доведись изучать АСК в современных условиях терапии, когда внедрены в практику высокоселективные β-адреноблокаторы, статины, новые антитромбоцитарные и антитромботические средства, хирургическая реваскуляризация, наконец, преимущества АСК оказались бы гораздо более скромными, чем в знаковых анализах АТТ Collaboration и др. 

Однако стоит отметить, что при обсуждении результатов старых исследований, в свою очередь, пеняют на использование более высоких, принятых в то время в клинической практике, доз АСК для вторичной профилактики СС событий, что, во-первых, отражалось на окончательном показателе преимуществ (лучшие результаты для защиты от сердечно-сосудистых событий установлены для доз АСК 75–150 мг в сутки), а, во-вторых, отрицательно влияло на показатели безопасности в том, что касалось кровотечений. Совершенно очевидно, что данные исследования CAPRIE, в котором сравнивали клопидогрел в дозе 75 мг в сутки с АСК в дозе 325 мг в сутки, выглядели бы иначе, если бы для сравнения взяли дозу АСК, хотя бы вдвое меньше указанной. А ведь основной претензией к АСК в этом исследовании была именно частота случаев кровотечений [15]. 

И все-таки. Как бы выглядели исследования оценки эффективности АСК, если бы их проводили в условиях современного лечения? Одним из ответов можно считать результаты масштабнейшего исследования, проведенного L.A. Garcia Rodriguez et al., исследователями из Испании, Германии и Дании. Масштабнейшего, поскольку в этом исследовании оценивали когорту электронной базы данных впервые начавших получать ацетилсалициловую кислоту в дозе 75–300 мг, составившую более 199 тыс. пациентов [16]. Целью исследования было оценить эффект низких доз АСК на риск развития внутричерепных кровотечений (ВЧК). Исследование проводили с подбором лиц контрольной группы (10 тыс. пациентов) по базовым характеристикам. Средний возраст на момент включения в исследование составил 63,9 года, а средняя продолжительность последующего наблюдения — 14 лет. Оценивали эпизоды ВЧК, фатальными считали случаи, заканчивавшиеся смертельным исходом в первые 30 сут после развития ВЧК. Учитывали и изменение статуса в отношении приема АСК за столь длительный период наблюдения. Результаты исследования были следующими: 

• всего зарегистрировали 1611 случаев ВЧК: 743 внутримозговых кровоизлияний (ВМК), 483 субдуральных гематом (СДГ), 385 субарахноидальных кровотечений (САК);
• показатели относительного риска (ОР) и 95% доверительного интервала (ДИ) составили для мужчин и женщин 0,84 (0,63–1,12) в сравнении с 1,16 (0,86–1,56) для ВМК, 1,18 (0,86–1,64) в сравнении с 1,29 (0,85–1,95) для СДГ, 1,13 (0,73–1,74) в сравнении с 0,57 (0,39–0,82) для САК;
• применение АСК в низких дозах не ассоциировалось со статистически достоверным изменением риска развития любого не фатального ВМК или фатальной СДГ: ОР 1,22 (95% ДИ 0,95–1,58) для ВЧК; 1,25 (0,95– 1,63) для СДГ, 0,95 (0,69–1,33) для СФК и 1,08 (0,48–2,40) для фатальной СДГ. В то же время на фоне применения низких доз АСК наблюдали снижение риска развития фатального ВЧК (ОР 0,66, 95% ДИ 0,48–0,92) и фатального САК (0,45, 95% ДИ 0,27–0,74);
• ОР для ассоциированных с травмой СДГ (n=278) составил 1,39 (95% ДИ 1,00–1,93) и для не ассоциированных с травмой СДГ (n=205) 1,03 (0,70–1,52), однако повышение риска развития СДГ на фоне травмы при применении низких доз АСК можно считать вполне ожидаемым. 

Полученные в этом исследовании данные опубликованы в 2017 г. в виде тезисов в рамках конгресса ESC, поэтому следует дождаться полноценной публикации с подробными данными и выводами, однако если учесть, что сравнение здесь проводили с контролем без терапии АСК, чрезвычайно важна информация о том, что применение АСК в низких дозах не только не влияет на частоту случаев практически всех типов ВЧК, но даже сопровождается меньшей частотой случаев некоторых, в том числе фатальных, событий. Этот чрезвычайно интересный результат требует изучения и осмысления. 

Еще одно масштабное когортное исследование, результаты которого были опубликованы в 2017 г., было посвящено оценке влияния отмены АСК в низкой дозе на риск развития СС событий [17]. В этом исследовании на базе Шведского регистра изучали данные 601 527 пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту в низкой дозе в целях первичной или вторичной профилактики в 2005–2009 гг. Это были пациенты в возрасте старше 40 лет, без данных об онкологических заболеваниях и с приверженностью к лечению не менее 80% по данным первого года лечения. За трехлетний период произошло 62 690 сердечно-сосудистых событий. Было отмечено, что у пациентов, которые прекратили прием АСК в низкой дозе, отмечали более высокую частоту случаев СС событий, по сравнению с теми, кто продолжал прием препарата (отношение рисков, откорректированное по нескольким переменным 1,37, 95% ДИ 1,34–1,41). Риск возрастал вскоре после отмены препарата. Иначе говоря, было показано, что у лиц, которые в течение длительного времени применяют АСК в низких дозах, отмена этого препарата (не в связи с операцией или развившимся кровотечением) сопровождалась повышением риска развития СС событий более чем на 30%. 

Таким образом, новые данные по прежнему подтверждают эффективность АСК в профилактике СС событий. Сюда же можно отнести результаты метаанализов, посвященных оценке онкопротекторного действия АСК в низких дозах. В некоторых из них проанализированы данные десятков тысяч пациентов, однако эти мета-анализы были представлены несколько ранее, с 2011 по 2013 годы [9–13]. 

Дозы и режимы применения ацетилсалициловой кислоты 

Вопрос целесообразности коррекции режима применения АСК у пациентов некоторых категорий (в частности при сахарном диабете, у пациентов с избыточной массой тела и с ускоренным возобновлением пула функционально полноценных тромбоцитов) уже довольно давно обсуждается в литературе [18–24]. 

Исследование J.J.K. Van Diemen et al. предоставляет довольно интересную и разностороннюю информацию для размышлений на тему эффективности низких доз АСК с позиций циркадных ритмов и фармакодинамики АСК, однако серьезным его недостатком является количество участников [25]. В этом исследовании 12 здоровых добровольцев получали АСК в дозе 80 мг в сутки в трех различных режимах: вся доза в 8 ч утра, вся доза в 8 ч вечера и по 40 мг 2 раза в сутки. Продолжительность каждого курса составляла 10 дней, оценку агрегации тромбоцитов проводили спустя 12 и 24 ч (для третьего режима оба раза спустя 12 ч) после применения АСК с помощью анализатора Platelet Function Analyzer-200 (PFA) и VerifyNow (Aspirin Reaction Unit — ARU). При сравнении данных утреннего и вечернего однократных приемов АСК спустя 12 ч по данным PFA отмечали достоверно большее угнетение функции тромбоцитов при вечернем приеме препарата (301 в сравнении с 265 c, p=0,027), однако показатель ARU достоверно не различался (496 в сравнении с 453 c, p=0,169). Аналогичная тенденция сохранялась при оценке спустя 24 ч. При сравнении показателей спустя 12 ч после вечернего однократного режима применения АСК и двукратного приема половины дозы АСК (40 мг) показатели PFA достоверно не различались, (301 в сравнении с 301 c, p=0,917), в то время как по данным ARU, хотя и статистически недостоверно, отмечали большее угнетение агрегационной функции тромбоцитов при двукратном режиме (496 в сравнении с 399 c, p=0,060). Авторы предположили, что применение АСК в вечернее время более оправдано, чем в утренние часы, а двукратный режим применения обеспечивает не меньшую эффективность при использовании половины дозы препарата 2 раза в сутки. 

Результаты этого исследования наталкивают на ряд размышлений:

• Во-первых, очевидно, что примененные диагностические методы оценки агрегационной способности тромбоцитов предоставили противоречивую информацию, что не способствовало доверию к полученным результатам. Необходимо валидизировать и применять методы, которые в отношении одного и того же параметра предоставляли бы точные и однонаправленные данные. 
• Во-вторых, бóльшая эффективность АСК в вечернее время является довольно известным фактом, однако его очередное подтверждение является важным при разработке систем «полипилл», включающих АСК. 
• В-третьих, невыразительные различия в эффективности двукратного применения АСК в дозе 40 мг 2 раза в сутки по сравнению с однократным вечерним приемом АСК 80 мг хотя и отрезвляют сторонников стратегии 2-кратного применения препарата в сутки, не могут быть в полной мере приняты медицинской общественностью по ряду причин. 

Так, режим применения АСК 2 раза в сутки сегодня рассматривают только у пациентов с недостаточной эффективностью однократного режима и у определенных, описанных выше категорий, а представленное исследование проводили у здоровых добровольцев, у которых не было оснований предполагать вероятность недостаточной эффективности АСК. Никто не заинтересован в усложнении схемы применения препарата там, где в этом нет необходимости. Кроме того, в исследованиях, показавших преимущества двукратного в сутки применения АСК, использовали полную дозу АСК, рекомендованную руководствами диапазона, то есть 75–100 мг 2 раза в сутки, — что в основном не выходит за рамки рекомендованных в большинстве руководств 75–150 мг АСК в сутки. При таком режиме лучшая эффективность АСК достигается двумя путями: повышением суточной дозы в пределах рекомендованного дозового «окна» и большей кратностью назначения, обеспечивающей более устойчивый эффект. Доза АСК 40 мг фактически находится на грани эффективности в отношении агрегации тромбоцитов, а если применяли кишечнорастворимую форму, то, в силу снижения биодоступности и меньшей максимальной концентрации препарата в крови, характерных для этой формы, можно ожидать и невысокий уровень эффективности, который в данном исследовании был сравним с однократным вечерним приемом АСК [26]. 

Таким образом, данное исследование подчеркивает важность выбора подходящей методики оценки эффективности препарата, применения адекватных доз и формы ацетилсалициловой кислоты, оптимальной с точки зрения фармакокинетики и фармакодинамики, то есть АСК, растворимой в желудке. В настоящее время продолжаются исследования по двукратному применению низких доз АСК более прикладного, практического характера, в частности у пациентов с острым коронарным синдромом и сахарным диабетом [23, 27]. В ближайшее время наиболее высокие шансы внедрения двукратного в сутки режима применения АСК в популяции пациентов именно с сахарным диабетом, что уже озвучено в последнем Руководстве по ведению пациентов с преддиабетом, диабетом, и сердечно-сосудистыми заболеваниями ESC 2013 г., но это произойдет после получения убедительных свидетельств в пользу такой стратегии в крупных контролируемых исследованиях [28]. 

Ацетилсалициловая кислота и особые патологии 

Применение АСК не ограничивается только профилактикой при ишемической болезни сердца или церебральной патологии. Интересны работы, посвященные показаниям к назначению АСК при других заболеваниях. 

В контексте применения АСК в реальной практике одним из часто задаваемых вопросов практическими врачами является уточнение роли применения АСК в низких дозах в терапии эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) в целях профилактики тромбозов. На данный момент сведений в пользу рекомендации рутинного применения АСК у таких пациентов недостаточно, о чем заявлено в существующих рекомендациях по ведению ЭТ [29, 30]. В то же время ацетилсалициловая кислота остается излюбленным средством симптоматической терапии при данном патологическом состоянии, с патогенетической точки зрения вполне оправданным. В работе 2010 г. изучали эффективность применения низких доз АСК в отношении предупреждения тромботических осложнений у 300 пациентов с ЭТ (198 получали АСК, а 102 пациента находились под наблюдением без дополнительной антитромботической терапии) [31]. В этом исследовании было показано, что лечение с помощью АСК может снижать частоту случаев венозного тромбоза у лиц с JAK2-положительной формой ЭТ и частоту случаев артериального тромбоза у лиц с сердечно-сосудистыми факторами риска. В то же время отмечено, что у лиц с низким риском антитромбоцитарная терапия АСК не была столь эффективной и может быть достаточно только наблюдения за пациентами. 

Продолжая размышления на тему оптимального времени суток применения АСК стоит упомянуть работу R. Cacciola et al. 2017 г., в которой авторы изучали этот вопрос применительно к популяции пациентов с ЭТ [32]. Было обследовано 60 пациентов (средний возраст 51 год) с ЭТ, средняя продолжительность заболевания — 11 лет. Все пациенты получали 100 мг АСК в сутки, одна половина пациентов — в утренние часы, а другая — в вечернее время. Интересно, что авторы на основании оценки ряда лабораторных параметров пришли к противоречащему общепринятому мнению, утверждая, что у пациентов с ЭТ желательно применять АСК в утренние часы. Работа R. Cacciola et al. лишь подтверждает общую ситуацию с исследованиями АСК при ЭТ, а именно, наличие довольно противоречивых сведений, которые не дают возможности сформулировать окончательное решение по этому варианту лечения.

Относительно недавно идентифицированным патологическим состоянием является кардиомиопатия такоцубо, патогенез которой изучен в целом недостаточно, а клинические проявления сходны с острым коронарным синдромом (ОКС). Клиническую манифестацию данной патологии связывают с повышением уровня катехоламинов в крови, микрососудистой дисфункцией, транзиторным вазоспазмом и анатомическими особенностями передней нисходящей ветви левой коронарной артерии. M. Bertaina et al. задались вопросом, следует ли назначать АСК больным с признаками кардиомиопатии такоцубо [33]. Были включены пациенты регистра InterTak, всего 1533 человека с данным диагнозом, которых разделили на группы принимавших и не принимавших АСК. На момент выписки 67% получали АСК. Для качественного анализа в каждой группе оставили по 293 пациента, применив метод подбора контрольной группы по индексу соответствия. Спустя 1 год, 5 лет и 10 лет применение АСК не сопровождалось достоверными изменениями частоты случаев повторных эпизодов синдрома такоцубо, а также не было отмечено влияния как на конечную точку, включающую случаи смерти, инфаркта миокарда и инсульта, так и на отдельные компоненты этой точки. Авторы предположили, что применение АСК у пациентов с верифицированной кардиомиопатией такоцубо не является целесообразным, так как не влияет на СС исходы и риск повторения клинической манифестации собственно синдрома такоцубо.

Такой результат вряд ли можно назвать неожиданным, ведь основные цели АСК — воспаление (системное и локальное), тромбоцит и в перспективе — защита от тромбоза, а клинически манифестные эпизоды кардиомиопатии такоцубо на сегодняшний день считают связанными с другими патогенетическими механизмами. В то же время данное исследование интересно с той точки зрения, что кардиомиопатия такоцубо далеко не всегда распознается и нередко подвергается лечению как ОКС. Очевидно, что полученный авторами результат поощряет исследование данного вопроса как и в целом оптимальной тактики ведения кардиомиопатии такоцубо и своевременной дифференциальной диагностики этого состояния и ОКС. 

В рамках дискутабельных вопросов применения АСК в низких дозах при иных, чем патология коронарных и церебральных сосудов, клинических состояниях интересны работы, в том числе и 2017 года, по применению АСК у беременных группы высокого риска в целях профилактики преэклампсии, однако из-за отсутствия такого показания к применению АСК в нашей стране мы не будем останавливаться на нем детально [35]. Стоит лишь упомянуть, что в 2016 г. Американской коллегией акушеров и гинекологов был принят документ «Практические советы по применению низких доз АСК в профилактике преэклампсии: обновленные рекомендации» [36]. 

Повреждение слизистой оболочки пищеварительного тракта, ингибиторы протонной помпы и кишечнорастворимая форма ацетилсалициловой кислоты 

Говоря о впечатляющих исследованиях в области изучения АСК, нельзя не упомянуть еще одну работу, опубликованную, правда, в 2014 году. Ученые из Японии H.Endo et al. творчески подошли к оценке рисков пациентов, получающих АСК и ингибиторы протонной помпы (ИПП), решив оценивать не поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, а тонкого кишечника с помощью капсульной эндоскопии [37]. Набор 205 пациентов, получавших АСК в низкой дозе, проводили в 5 клинических центрах Японии. Из 198 пациентов, данные которых были включены в окончательный анализ (141 мужчина, средний возраст 71,9 года) у 114 (57,6%) отмечали по крайней мере одно поражение слизистой оболочки тонкого кишечника. При этом в мультивариантном анализе было показано, что применение ИПП (ОР 2,04; 95% ДИ 1,05–3,97, р=0,04) и с большей статистической достоверностью применение АСК в кишечнорастворимой форме (ОР 4,05; 95% ДИ 1,49–11,0, р=0,006) являются независимыми факторами риска развития повреждений слизистой оболочки тонкого кишечника (табл. 1). 

Таблица 1. Результаты мультивариантного анализа по определению факторов риска развития повреждений слизистой оболочки тонкого кишечника у лиц , получающих АСК в низкой дозе [35]

Фактор	ОР	95% ДИ
ИБС	1,22	0,65-2,30
Тип формы АСК
Буфферизированная форма АСК	1,0	(референсное значение)
Кишечнорастворимая форма АСК	4,05	1,49-11,00
Тиенопиридины	1,58	0,72-3,46
Супрессанты соляной кислоты
Не получавшие	1,0	(референсное значение)
Антагонисты рецепторов H	1,65	0,71-3,81
ИПП	2,04	1,05-3,97

Таблица 2. Результаты мультивариантного анализа по определению факторов риска развития повреждений слизистой оболочки тонкого кишечника легкой степени тяжести у лиц , получающих АСК в низкой дозе [35]

Фактор	ОР	95% ДИ
Тип формы АСК
Буфферизированная форма АСК	1,0	(референсное значение)
Кишечнорастворимая форма АСК	3,28	1,13-9,55
Тиенопиридины	2,24	1,05-4,82
Супрессанты соляной кислоты
Не получавшие	1,0	(референсное значение)
ИПП	5,81	2,86-11,8

“В 2017 г. были опубликованы результаты нескольких исследований, посвященных воспалению и АСК. В работе A. Gruslova et al. изучали связь между воспалительными цитокинами и ожирением у пациентов, получавших АСК и препараты рыбьего жира как терапию, направленную на сердечно-сосудистую профилактику.”

С.В. Чугаевская

В мультивариантном анализе оценки риска развития повреждений слизистой оболочки тонкого кишечника легкой степени тяжести эта ассоциация была не менее впечатляющей (для ИПП ОР 5,81; 95% ДИ 2,86–11,8, р<0,0001 и для АСК в кишечнорастворимой форме (ОР 3,28; 95% ДИ 1,13–9,55, р=0,03, табл. 2). 

Любопытно, что ни в одном из проведенных авторами анализов применение антагонистов гистаминовых рецепторов 2 (Н2) не было статистически достоверно ассоциировано с поражением слизистой оболочки тонкого кишечника при терапии АСК в низких дозах. 

Если с кишечнорастворимой формой АСК все относительно понятно — непосредственное агрессивное действие препарата как кислоты на слизистую оболочку просто переместилось туда, где препарат растворился, а потом долго и мучительно всасывался (в силу все тех же проблем фармакокинетики и фармакодинамики АСК в кишечнорастворимой форме), то результат по ИПП можно считать достаточно неожиданным [38]. Сами авторы, которые опубликовали уже серию исследований по данному вопросу, объясняют установленную связь тем, что продолжительное применение ИПП меняет биоценоз кишечника в силу как снижения роли кислотного барьера для нежелательных бактерий «извне», так и избыточного роста бактерий кишечника, не подавляемого кислым содержимым желудка. Хотя повреждения слизистой оболочки тонкого кишечника в меньшей степени тревожат среднестатистического клинициста, который ориентируется в первую очередь на риск кровотечений из верхних отделов пищеварительного тракта, установленный факт, а также информация о том, что применение антагонистов Н2-рецепторов в этом отношении более безопасно, будет приводить к дальнейшей дискуссии и поискам путей кардиопротекции при длительной терапии АСК в низких дозах, в которой сегодня заинтересованы уже не только кардиологи и терапевты, но также гастроэнтерологи и онкологи. Следует отметить, что хотя применение тиенопиридинов в исследовании H.Endo et al. не достигло статистической значимости как фактор риска поражения слизистой оболочки тонкого кишечника, выявлена тенденция к количественно худшему показателю для тиенопиридинов (в моновариантном анализе ОР составил 1,95–2,15, в мультивариантном 1,58–2,24) в сравнении с показателем при применении буфферизированной формы АСК, принятым в данном исследовании за референсное значение (ОР 1,0), таким образом, отрицая возможность применения тиенопиридинов в качестве более безопасной альтернативы быстрорастворимой форме АСК [37]. 

Заключение 

Анализ последних исследований в области изучения низких доз АСК демонстрирует неугасающий интерес к этой молекуле, способствующий выявлению новых преимуществ длительной терапии низкими дозами АСК. Предметом обсуждения остаются оптимальные режимы применения в некоторых клинических ситуациях и при некоторых патологиях, напрямую не связанных с атеросклеротическим поражением коронарных и церебральных артерий. 

Препарат, применяемый в низких дозах, продолжает демонстрировать пользу и достаточную безопасность в исследованиях, которые проводят на фоне применения новых лечебных стратегий. В то же время дискуссии вызывает кишечнорастворимая форма АСК, эффективность которой подвергается сомнению в некоторых исследованиях, включая повышенный риск развития повреждений слизистой оболочки тонкого кишечника. Поэтому чрезвычайно важно в будущих исследованиях учитывать применяемую форму АСК для того, чтобы можно было объективно судить об эффективности и безопасности каждой из них. 

Очевидно, что дополнительные свойства АСК, ее невысокая стоимость, в целом сопоставимая с новыми антитромбоцитарными стратегиями эффективность и безопасность при назначении АСК в низких дозах, еще долго будут способствовать лидерской позиции препарата в ряду антитромбоцитарных/антитромботических средств.

Список литературы находится в редакции (38 источников)