ДЕЛЬТІБА таблетки 50 мг

Р-Фарм Джермані ГмбХ

MGIT® – рідке живильне середовище для росту мікобактерій з флуоресцентним компонентом в пробірках; n = кількість пацієнтів з конверсією мокротиння через 2 місяці; N =загальна кількість пацієнтів в групі.

В другому подвійно сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні деламанід було призначено у дозі 100 мг 2 рази на добу протягом 2 місяців, потім по 200 мг 1 раз на добу протягом 4 місяців разом з ОФС. У дослідженні брали участь 511 пацієнтів. Медіана часу конверсії мокротиння в групі пацієнтів, які отримували деламанід становила 51 добу, а в групі пацієнтів, що отримували плацебо – 57 діб. Частка пацієнтів, які досягли конверсії мокротиння до 6 місяця, становила 87, 6% (198 з 226 пацієнтів) в групі, що отримувала деламанід, та 86, 1% (87 зі 101 пацієнта) у групі плацебо. Дизайном даного дослідження передбачалося, що всі пропущені пацієнтом аналізи мокротиння є позитивними. Тому результати дослідження були проаналізовані двічі: аналіз за останнім спостереженням та спеціальний чутливий аналіз. Другий аналіз використовувався за методом, коли результат дослідження мокротиння приймався за негативний виключно у разі, якщо попередній та наступний результати були негативними. Інакше аналіз мокротиння вважався позитивним. Результати дослідження показали, що медіана часу конверсії мокротиння в групі деламаніду менша на 13 діб, ніж у групі плацебо (р=0, 0281 та 0, 0052 для інших видів аналізу відповідно).

Фармакокінетика.

Всмоктування

Пероральна біодоступністьделаманідузбільшується приблизно в 2, 7 раза при прийомі під часїди(стандартнийприйом їжі) у порівнянні з прийомом натще. Експозиція деламаніду в плазмі зростаєіззбільшенням дози, аленелінійно.

Розподіл

Ступінь зв’язування деламаніду з усіма білками плазми високий (≥ 99, 5%). Деламанід характеризується великим уявним об’ємом розподілу (Vz/F =2100 л).

Біотрансформація

Деламанід переважно метаболізується в плазмі під дією альбуміну і в меншій мірі –CYP3A4. Повний метаболічний профіль деламаніду у людини поки невстановлено. Таким чином, при виявленні значущих невідомих метаболітів профіль потенціалулікарськоївзаємодії деламанідуприодночасномузастосуванні з іншими препаратамиможе змінитися. Ідентифіковані метаболіти не мають антимікобактеріальногоефекту, але в тій чи іншій мірі сприяють подовженню інтервалу QTс (в основномуметаболіт DM-6705). Концентрації відомих метаболітів прогресивнозбільшуються додосягнення рівноважного стану через 6–10 тижнів.

Виведення

Період напіввиведення деламаніду з плазмистановить 30–38 годин. Деламанід не виводиться з сечею.

Фармакокінетика у особливихгруп пацієнтів

Діти і підлітки

Фармакокінетика деламанідуне вивчаласяв дослідженнях за участю дітей та підлітків.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Менш ніж 5% дози деламаніду, прийнятої перорально, виводитьсяіз сечею. Незначнепорушення функції нирок (50 мл/хв < кліренс креатиніну < 80 мл/хв), вірогідно, непорушує експозицію деламаніду. Отже, немає необхідності в коригуванні дози упацієнтів з незначним або помірним порушенням функції нирок. Невідомо, чи виводиться деламанід і його метаболіти за допомогою гемодіалізу або перитонеального діалізу.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Немає необхідності в коригуванні дози для пацієнтів з незначним порушенням функції печінки. Не рекомендується призначати деламанід пацієнтам з помірним і тяжким порушеннямфункції печінки.

Пацієнти літнього віку (від 65 років)

У клінічних дослідженнях деламанідунебрали участіпацієнти вікомвід 65 років.

Клінічні характеристики.

Показання.

Деламанід застосовується в складі належного режиму комбінованої терапії легеневої форми мультирезистентного туберкульозу (МРТБ) у дорослих пацієнтів (віком від 18 років), якщо застосування інших схем лікування неможливе через резистентність або непереносимість (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Рівень альбуміну сироватки < 2, 8 г/дл (відомості про застосування пацієнтам з вмістомальбуміну в сироватці ≥ 2, 8 г/дл см. в розділі«Особливості застосування»).

Одночасне застосування деламаніду разом із лікарськими засобами, які є потужними індукторами CYP3A4 (наприклад з карбамазепіном).

Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та інші види взаємодій.

Повний метаболічний профіль деламаніду і способи його виведення поки до кінця не вивчені (див. розділи«Особливості застосування»і«Фармакокінетика»).

Вплив інших лікарськихзасобівна Дельтібу

Індуктори цитохромуP4503A4

У клінічних дослідженнях лікарської взаємодії за участю здорових добровольців встановлено, що експозиція деламаніду знижується до 45% через 15 днів прийому потужного індуктора цитохромуP450 (CYP) 3A4 (рифампіцин, 300 мг на добу) спільно з деламанідом (200 мг на добу). Небуло виявленоклінічно значущого зниження експозиції деламанідуприспільному йогозастосуванні в дозі 100 мг 2 рази на добу зі слабким індуктором ефавірензом в дозі 600мг на добу протягом 10 днів.

Антиретровірусні препарати

У клінічних дослідженнях лікарської взаємодії здорові добровольці отримували деламанід окремо (100 мг 2 рази на добу) і в комбінації з тенофовіром дизопроксилом (245 мг на добу) або лопінавіром/ритонавіром (400/100 мг на добу) протягом 14 днів та з ефавіренцом (600 мг на добу) протягом 10 днів. При супутньому застосуванні таких антиретровірусних препаратів, як тенофовіру дизопроксил і ефавіренц, експозиція деламаніду не змінювалася (< 25% різниці), але трохи підвищувалася при сумісному застосуванні з антиретровірусним препаратом, який містить лопінавір/ритонавір. Деламанід, який було призначено в комбінації з препаратами проти ВІЧ (тенофовір, лопінавір/ритонавір и ефавіренц), не впливав на дію зазначених препаратів.

Протитуберкульозні препарати

У клінічних дослідженнях лікарської взаємодії здорові добровольці отримували деламанід окремо (200 мг на добу) і в комбінації із рифампіцином/ізоніазидом/ піразинамідом (300/720/1800 мг на добу) або етамбутолом (1100 мг на добу) протягом 15 днів. Вплив на експозицію супутніх протитуберкульозних препаратів (рифампіцин [R]/ізоніазид[H]/піразинамід [Z]) відсутній. Одночасне застосування з деламанідом істотно підвищувало рівноважну концентрацію етамбутолу в плазмі (приблизно на 25%), але клінічна значущість цього явища невідома.

Лікарські засоби, здатні подовжувати інтервалQTс

Слід зобережністю призначати деламанід пацієнтам, які вже отримують лікарські засоби, що можуть подовжувати інтервал QTc (див. розділ «Особливості застосування»). Не проводилося досліджень комбінованого застосування моксифлоксацину і деламаніду за участю пацієнтів з МРТБ. Не рекомендується призначати моксифлоксацин пацієнтам, які отримують деламанід.

Впливлікарського засобуДельтіба на інші лікарськізасоби

У дослідженняхin vitroвстановлено, що деламанід не пригнічує ізоферменти CYP450. Дослідженняin vitroпоказали, що деламанід і його метаболіти не впливають на білки-переносники MDR1 (p-глікопротеїн), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 і BSEP в концентраціях, що приблизно в 5–20 разів перевищують Cmaxв рівноважному стані. Проте, враховуючи, що концентрація деламаніду в просвіті кишечнику може значно перевищувати зазначені вище показники, існує ймовірність впливу деламаніду на зазначені білки-переносники.

Особливостi застосування.

Відсутні даніщодотривалості терапії деламанідом більше 24 тижнів поспіль.

Немає клінічних даних щодо застосування деламанідудля лікування:

- туберкульозу позалегеневоїлокалізації (наприклад, туберкульозуцентральної нервової системи, кісток);

- інфекцій, спричинених іншими видами мікобактерій, за винятком комплексу
M. tuberculosis;

- латентної інфекції, спричиненоїM. tuberculosis.

Немає клінічних даних щодо застосування деламаніду в складі комбінованої терапіїтуберкульозу, спричиненоголікарсько-чутливими штамамиM. tuberculosis.

Деламанідслідзастосовувати виключно в складі належного режиму комбінованоїтерапіїМРТБ відповідно до рекомендацій ВООЗ – з метою запобіганняформуваннярезистентності до деламаніду.

Спостерігалися випадки розвитку резистентності до деламаніду під час лікування. Ризик відбору штамів, резистентних до деламаніду, найімовірніше, є вищим при застосуваннілікарського засобу Дельтібав комбінації з невеликоюкількістю препаратів, які, ймовірно, єактивнимищодоM. tuberculosis, і(або)у разі, коли такіпрепарати неналежать до найбільш ефективних засобів у даному випадку.

Крім того, обмежені клінічні дані показують, що деламанід був найбільшефективний при включенні в режими терапіїМРТБ, викликаного штамами, резистентними дорифампіцину і ізоніазиду, але чутливими до інших препаратів. Найбільш низькаефективність препарату відзначалася призастосуванні деламаніду в складі найкращої зможливих схем лікуванняМРТБ.

Подовження інтервалу QT

У пацієнтів, які отримувалитерапіюделаманідом, спостерігалося подовження інтервалу QT. Інтервал QTзбільшується поступово протягом перших 6–10 тижнів лікування, а згодомзалишається незміненим.

Подовження інтервалу QTсчітко корелюєізвмістом основного метаболіту DM-6705. Відповідно, альбумін плазми і CYP3A4 регулюютьутворення і метаболізм DM-6705 (див. нижче «Особливі застереження»).

Вираженість подовження інтервалу QT

У плацебо-контрольованому дослідженні, де пацієнти з МРТБ отримували по 100 мг деламаніду двічі на добу, середнє збільшення (у порівнянні з вихідними значеннями) інтервалуQTсF з поправкою на плацебо становило 7, 6 мс через 1 місяць і 12, 1 мс через 2 місяці . У 3% пацієнтів спостерігалося подовження інтервалу на 60 мс або більше в той чи інший період дослідження, а у 1 пацієнта інтервалQTбув> 500 мс (див. розділ «Побічні реакції»). Не відзначалося випадків тахікардії типу «пірует» або інших поліаритмічних явищ, пов’язаних за часом застосування препарату.

Загальні рекомендації

Рекомендуєтьсязнімати даніелектрокардіограми(ЕКГ) до початкулікування ікожногомісяця докінцяперіоду прийому деламаніду. Якщо до прийому першої дози деламанідуабо під часлікування спостерігається QTсF> 500 мс, слід не починати лікування деламанідом абовідмінити препарат. Якщов період лікування деламанідом тривалість інтервалу QT перевищує 450 мс (у чоловіків)/470 мс (ужінок), такі пацієнти повинні проходити більш частий контроль ЕКГ. До початку курсу лікуванняделаманідомрекомендовано провести обстеження на електроліти сироватки, наприклад накалій, тавідкорегувати відхилення від норми.

Особливізастереження

Фактори ризику з боку серця

Не слід починати лікування деламанідом пацієнтів, що маютьнижченаведені чинникиризику, за винятком випадків, коли очікувана користь від застосування деламанідуперевищує потенційний ризик. При цьому необхідний дуже частий контроль ЕКГ протягомвсього періодузастосування деламаніду.

­ Наявність вродженого подовження інтервалу QTсабо будь-якого клінічного стану, здатногопризводити до подовження інтервалу QTсабо QTс> 500 мс.

- Наявність в анамнезі аритмій з клінічними проявами або значущою, з клінічної точки зору, брадикардією.

- Захворювання серцево-судинної системи, що можуть призводити до розвитку аритмії, такі як тяжка артеріальна гіпертензія, гіпертрофія лівого шлуночка (включаючи гіпертрофічну кардіоміопатію) або застійна серцева недостатність зі зниженням фракції викиду лівого шлуночка.

­ Порушення електролітного балансу, особливо гіпокаліємія, гіпокальціємія або гіпомагніємія.

­ Прийом лікарських засобів, здатних подовжувати інтервал QTс. До таких препаратів, крімінших, належать:

• Протиаритмічнізасоби (наприклад аміодарон, дизопірамід, дофетилід, ібутилід, прокаїнамід, хінідин, гідрохінідин, соталол).
• Нейролептики (наприклад фенотіазини, сертиндол, сультоприд, хлорпромазин, галоперидол, мезоридазин, пімозид, тіоридазин), антидепресанти.
• Деякіантимікробні препарати, в тому числі:

o макроліди (наприклад еритроміцин, кларитроміцин);

o моксифлоксацин, спарфлоксацин (інформацію про застосування спільно з іншими фторхінолонамидив. в розділі«Особливості застосування»);

o бедаквілін;

o протигрибкові препарати, похідні тріазолу;

o пентамідин;

o саквінавір.

• Певні антигістамінні препарати без седативного ефекту (наприклад терфенадин, астемізол, мізоластин).
• Певні антималярійні препарати, які здатні подовжувати інтервал QT (наприклад галофантрин, хінін, хлорохінін, артесунат/амодіахін, дигідроартемізинин/піперахін).
• Цизаприд, дроперидол, домперидон, бепридил, дифеманіл, пробукол, левометадил, метадон, алкалоїди барвінку, триоксид миш’яку.

Гіпоальбумінемія

У клінічному дослідженні встановлено, що гіпоальбумінемія супроводжується більш високимризиком подовження інтервалу QTс у пацієнтів, які отримували деламанід. Деламанід протипоказанийпацієнтам з рівнем альбуміну < 2, 8 г/дл (див. розділ«Протипоказання»).

Пацієнтам, які почалитерапіюделаманідомприрівні альбуміну сироватки < 3, 4 г/дл або у яких рівеньальбуміну знизивсядо цього рівня під час лікування, необхіднийчастий контроль ЕКГ протягом всьогоперіодузастосування деламаніду.

Супутнє застосування з потужними інгібіторами CYP3A4

Супутнє застосування деламаніду з потужним інгібітором CYP3A4 (лопінавір/ритонавір) супроводжувалося підвищенням експозиції метаболіту DM-6705 на 30%, щосупроводжувалоподовження інтервалуQTс. Отже, якщо необхідно призначити деламанід одночасно зпотужним інгібітором CYP3A4, рекомендується частий контроль ЕКГпротягом всього періоду прийому деламаніду.

Супутнє застосування деламаніду з фторхінолонами

Всі випадки подовження інтервалуQTсF більш ніж на 60 мс були відмічені при супутньому застосуванні фторхінолонів. Тому, якщо лікуванняМРТБ безодночасногозастосування цих препаратів неможливо, рекомендується дуже частий контроль ЕКГпротягом всього періоду лікування деламанідом.

Порушення функції печінки

Лікарський засібДельтіба не рекомендується застосовувати пацієнтам з помірним або важкимпорушеннямфункціїпечінки (див. розділи«Спосіб застосування та дози»і«Фармакокінетика»).

ВІЛ-інфіковані пацієнти

Відсутній досвід застосування деламанідупацієнтам, які отримують супутню терапіюпроти ВІЛ (див. розділ«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Біотрансформація та виведення

Повний метаболічний профіль деламаніду у людини поки не встановлено (див. розділи«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і«Фармакокінетика»). Отже, неможливо впевнено прогнозувати ймовірність розвитку клінічно значущої лікарської взаємодії при застосуванні деламаніду і наслідки такої взаємодії, включаючи повну оцінку впливу на інтервалQTс.

Допоміжні речовини

Таблетки Дельтіба містять лактозу. Не слід призначатилікарський засібпацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимістьгалактози, лактазна недостатність саамів або глюкозо-галактознамальабсорбція.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Даніщодо застосування деламанідувагітним обмежені. Під час дослідівна тваринахвстановлено, що деламанідмає репродуктивнутоксичність. Не рекомендується призначати Дельтібу вагітним або жінкамрепродуктивного віку, якщовони не застосовуютьнадійніметодиконтрацепції.

Годування груддю

Невідомо, чипроникаєделаманід або його метаболітиугрудне молоко людини. Згідно з наявними даними з фармакокінетики у тварин, деламанід і (або) йогометаболіти виділяються в грудне молоко. Оскільки не можна виключити можливий ризик для дитини, що знаходиться на грудному вигодовуванні, під час лікування препаратом Дельтібане рекомендуєтьсягодувати груддю.

Фертильність

Дельтіба не впливає на фертильність самців і самок тварин. Відсутніклінічні дані щодо впливу деламанідуна репродуктивну функціюлюдини.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не проводилося дослідженьщодо оцінкивпливу на здатність керуватиавтотранспортом або іншимимеханізмами. Однак, слід рекомендувати пацієнтам утримуватися відроботимеханізмамипри розвитку у нихпобічних реакцій, що можутьвплинути на здатністьвиконаннятаких дій (наприклад, дуже частимипобічними реакціями єголовнийбіль і тремор).

Спосiб застосування та дози.

Починати лікування деламанідом і спостерігати за ходом лікування повинні лише лікарі, які мають досвід лікування мультирезистентного туберкульозу, спричиненогоMycobacteriumtuberculosis.

Деламанід слід застосовувати виключно в складі належного режиму комбінованої терапії мультирезистентного туберкульозу (МРТБ) (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакодинаміка»). Згідно з рекомендаціями ВООЗ, після завершення 24-тижневого періоду прийому деламаніду слід продовжувати лікування із застосуванням відповідної схеми комбінованої терапії.

Рекомендовано, щоб прийом деламанідупроходив під безпосереднім наглядом лікаря.

Спосіб застосування

Призначений дляперорального застосування.

Деламанід слід приймати під часприйому їжі.

Дози

Рекомендована доза для дорослихпацієнтів становить 100 мг 2 рази на добу, тривалість прийому–24 тижні.

Пацієнтилітнього віку (від65 років)

Відсутні дані щодо застосування препарату Дельтіба пацієнтам літнього віку.

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Немає необхідності в коригуванні дози пацієнтам з незначним або помірним порушенням функції нирок. Відсутні дані щодо застосування деламаніду пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок. Призначати лікарський засіб Дельтіба пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок не рекомендується (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Немає необхідності в коригуванні дози пацієнтам з незначним порушенням функції печінки. Не рекомендується призначати деламанід пацієнтам з помірним і тяжким порушеннямфункції печінки (див. розділи«Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

Діти.

Безпека і ефективністьзастосування деламанідудітям і підліткам( віком до 18 років)на сьогодніне встановлені. Дані щодо застосування відсутні.

Передозування.

Під час проведенняклінічних дослідженьвипадків передозування не спостерігалося. Проте додатковіклінічні дані показують, що загальний профіль безпеки деламаніду у пацієнтів, що приймали препарат в дозі 200 мг 2 рази на добу (тобтозагалом 400 мг), є схожим із загальним профілембезпеки у пацієнтів, що приймають препарат в рекомендованій дозі 100 мг 2 рази на добу. Деякі небажані реакції спостерігалися з більш високою частотою, а частотавипадківподовження інтервалу QTзросталаіззбільшенням дози. Для лікування передозування слідневідкладно вивести деламанід з просвіту шлунково-кишкового тракту ізастосовуватипідтримуючу терапію. Необхідно проводити частий контроль ЕКГ.

Побiчні реакції.

Показники частоти небажаних лікарських реакцій засновані на данихдвохподвійно сліпих контрольованих клінічних досліджень, в яких пацієнти отримувалиоптимізовануфонову схемулікування (ОФС)в комбінації з деламанідом (662 пацієнти) у порівнянні зоптимізованою фоновоюсхемою лікування та плацебо (330 пацієнтів).

Найчастішими (> 10%) лікарськими реакціями у пацієнтів, що отримували оптимізовану фонову схему лікування в комбінації з деламанідом, були: нудота (32, 9%), блювання (29, 9%), головний біль (27, 6%), безсоння (27, 3%), запаморочення (22, 4%), шум у вухах (16, 5%), гіпокаліємія (16, 2%), гастрит (15, 0%), знижений апетит (13, 1%) і астенія (11, 3%).

У зв’язку з обмеженим обсягом даних наразі неможливо встановити, розвинулися перераховані нижче небажані реакції внаслідок прийому деламаніду чи ОФС.

Встановлено, що найбільш важливою проблемою безпеки терапії деламанідом є подовження інтервалуQTс на електрокардіограмі (див. також розділ «Особливості застосування»). Основним чинником, що сприяє подовженню інтервалу QTс, є гіпоальбумінемія (особливо нижче 2, 8/дл).

Табличний перелік небажаних реакцій

Небажані реакції, перераховані в таблиці 2, спостерігалися у одного або більше з 321 пацієнта, які отримували деламанід у вищевказаному подвійно сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні.

Небажані лікарські реакції розподілені за системно-органними класами із використанням термінів словникаMedDRA. В межах кожного класу системи органів небажані реакції розподілені на такі категорії частоти: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥1/10 000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000) і частота невідома. У кожній категорії частоти небажані реакції представленізаспаданням серйозності.

Таблиця 2

Побічнілікарські реакції на деламанід за частотою виникнення