Эквивалентность лекарственных средств в Украине

Перечень условных сокращений

БСК - Биофармацевтическая система классификации
ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения
ЕС - Европейский союз
США - Соединенные Штаты Америки
ANDA - Заявка на регистрацию по сокращенной процедуре
ЕМЕА - Европейское агентство по лекарственным средствам
FDA - Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств
GCP - Надлежащая клиническая практика
GDP - Надлежащая практика дистрибьюции
GLP - Надлежащая лабораторная практика
GMP - Надлежащая производственная практика
GPP - Надлежащая фармацевтическая практика
GSP - Надлежащая практика хранения
HMPC - Комитет по традиционных лекарственных средств
NDA - Полное досье на лекарственное средство
ОЭСР - Организации экономического сотрудничества и развития
RWE - Доказательства из реальной медицинской практики

Введение

Современная стратегия лечения заболеваний характеризуется системностью и предусматривает проведение эффективной и безпечноикомплекснои терапии, обязательно включает фармакотерапии. Рациональная фармакотерапия по определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) предусматривает такое применение препаратов, при котором пациент получает качественные лекарственные средства, соответствующие условиям клинической ситуации, в необходимой дозе и с наименьшими затратами для пациента и государства. В связи с этим практический врач и пациент в рамках создания совместной тактики и стратегии лечения ежедневно сталкиваются с проблемой выбора не только эффективного и безопасного, но и экономически выгодного лекарственного средства из существующего арсенала медикаментов. Процедура выбора лекарственного препарата для конкретного пациента осуществляется согласно сложному алгоритму, основанному на иерархии факторов: клинических, экономических, этических, психологических, социальных и др.

Характерной особенностью современного украинского фармацевтического рынка является насыщение обычно не оригинальными препаратами, а уже известными лекарственными средствами, которые скрыты за различными торговыми названиями, - генериками. По данным Государственного реестра лекарственных препаратов в 2016 в нашей стране на один оригинальный препарат в среднем зарегистрировано от 4 до 5 генериков. В то же время некоторые из них имели огромное количество копий. Так, с 742 зарегистрированных препаратов группы нестероидных противовоспалительных средств, оригинальных оказалось только 9,7% (72 препарата в различных лекарственных формах). Число комбинированных лекарственных средств, содержащих диклофенак натрия, достигло 70, из которых 65 являются генерическими копиями. А с 44 зарегистрированных препаратов мелоксикама в качестве активной субстанции только 3 были оригинальными.

Кроме генериков фармацевтический рынок Украины насыщен лекарственными препаратами с так называемыми «старыми» молекулами. Это лекарственные средства, которые использовались в Украине уже в течение очень длительного времени. Например, лекарственные средства с хорошо изученным медицинским применением и традиционные лекарственные средства. Проблема в том, что операторы фармацевтического рынка и врачи несправедливо и неправильно отождествляют понятие генерика с лекарственным средством с хорошо изученным медицинским применением и традиционным лекарственным средством.

Так, по данным исследований в 2015 в Украине 77% объема рынка в денежном выражении и 94% в натуральном выражении пришлось вместе на генерики и традиционные лекарственные средства, между которыми ставился знак равенства. На самом деле это весьма непохожие типы лекарственных средств с различным уровнем доказательной базы и расходящимися регуляторными подходами к их регистрации и перерегистрации. Используя трудоемкие методы удалось показать, что реальная судьба генериковый, как их понимают европейские регуляторы, составляет лишь 40%, а не 77% в денежном и 47%, а не 94% в натуральном выражении, как это считалось ранее. На сегодня украинские врачи и фармацевтические работники лишены доступа к важной информации о том, проводились ли исследования эквивалентности генерика, а если проводились, то какой метод доказательства эквивалентности был избран и лекарственное средство взято в качестве референтного? Отсутствие доступа к информации о взаимозаменяемости существенно усложняет выбор лекарственного средства, и врачи часто вынуждены назначать тот или иной препарат ex iuvantibus (пробное применение). В связи с этим вопрос взаимозаменяемости лекарственных средств является весьма проблемными и актуальными в нашей стране.

В Украине нет базы данных, где бы отделены совершенно разные по степени доказательности эффективности и безопасности типы лекарственных средств. Это побудило авторов методических рекомендации сделать первый шаг в систематизации лекарственных препаратов на основе их эквивалентности, который реализовался в создании классификации лекарственных средств, основанный на степени доказательности данных по эффективности и безопасности, которые приведены в регистрационном досье на лекарственное средство. Разработана классификация пригодится украинским врачам и фармацевтическим работникам в нелегком ответственном выборе лекарственного препарата.

Особенности государственной регистрации различных типов лекарственных средств в мире

В любой стране мира обязательным условием появления лекарственных средств на рынке является их государственная регистрация, во время которой проверяется наличие адекватных научных данных, подтверждающих должный уровень качества препарата. В широком смысле под качеством подразумевается способность лекарственного средства удовлетворять существующие и предполагаемые потребности пациентов и врачей. Такое понятие объединяет несколько характеристик лекарственного средства. На этапе разработки препарата, его доклинического изучения, клинических исследований, производства, дистрибуции и розничной реализации существуют свои правила, соблюдение которых, собственно, и обеспечивает качество лекарственного средства в широком его понимании. Надлежащая лабораторная практика (GLP), Надлежащая клиническая практика (GCP), Надлежащая производственная практика (GMP), надлежащая практика хранения (GSP), надлежащая практика дистрибьюции (GDP) и надлежащая фармацевтическая практика (GPP) - звенья одной цепи, поскольку каждая занимает свой сегмент жизненного цикла продукции и является очень важной.

На этапе разработки генерика все усилия, в рамках указанных выше практик, направленные на доказательство терапевтической эквивалентности с оригинальным лекарственным средством, который прошел полный цикл разработки и изучения. Доказательная база по терапевтической эквивалентности позволяет обеспечить взаимозаменяемость лекарственных средств и получить экономическую выгоду.

В США, Великобритании, Германии более 8 из 10, а в Канаде и Нидерландах 7 из 10 рецептов, выписанных - это рецепты на генерики.

Только в 2011 г.. За счет применения генерических лекарственных средств в США было уменьшены расходы на 192,8 миллиарда долларов США. За 10-летний период (2002- 2011) было сэкономлено почти 1000000000000 долларов США. В 2015 размер экономии увеличился дополнительно. Доля генериков в общем объеме фармацевтического рынка в странах-членах Организации экономического сотрудничества и развития (ОЭСР) по данным за 2013 составляет в натуральном выражении - 48%, а в денежном - 24%. В Европейском союзе (ЕС) подсчитали, что если бы европейские системы здравоохранения не имели возможности в 2014 г.. Предоставлять лечение генериками, то расходы ЕС на лекарственное обеспечение населения увеличились бы на 100 млрд. Евро. На сегмент генерических препаратов в ЕС приходится 56% рецептурных препаратов, 22% расходов на фармацевтическую продукцию. 75% генерических препаратов, потребляемых в ЕС, произведенные в странах - членах союза, а развивающиеся рынки за пределами ЕС, обеспечивают европейским производителям потенциал для экспорта.

Залогом поддержки и поощрения производства генериков является жесткая политика регуляторных органов, проводимая в отношении этих препаратов. В большинстве стран для получения одобрения на маркетинг генерик должен соответствовать установленным строгим требованиям. К генериков применяются те же стандарты безопасности и эффективности, как и к остальным лекарственных препаратов. Требования касаются и таких аспектов, как контроль качества производства (соответствие стандартам GMP), инструкций к лекарствам, этикетирования (маркировки) и т.д.

Согласно современным представлениям «идеальный» генерик должен иметь аналогичные оригинальному препарату эффективность и безопасность при проведении фармакотерапии, то есть быть одинаковым в терапевтическом плане. Регуляторные органы (Всемирная организация здравоохранения, Европейское агентство по лекарственным средствам (ЕМЕА), Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) считают доказанной терапевтической эквивалентности препарата, если обоснована фармацевтическая эквивалентность / альтернативность и проведено одно из исследований:

— изучение биоэквивалентности с участием человека (сравнительное фармакокинетические исследования);
— сравнительного исследования фармакодинамики с участием человека;
— сравнительных клинических испытаний;
— теста растворения in vitro.

Регуляторные требования по препаратов со «старыми» молекулами и традиционных лекарственных средств несколько иные, поскольку для этих типов лекарственных средств проводится меньше цикл разработки по сравнению с инновационными и генерическими лекарственными препаратами. Подобные типы лекарственных средств широко представлены и в США, и в ЕС, и занимают совсем другую нишу в системе медицинской помощи, чем оригинальные препараты и дженерики. Доказательства их эффективности базируются преимущественно на данных литературных источников и опыта применения в клинической практике в течение многих десятилетий.

Как препараты с хорошо изученным медицинским применением, так и традиционные лекарственные средства чаще всего относятся к категории безрецептурных и используются исключительно краткосрочно на этапе доврачебной помощи для симптоматической терапии и повышения качества жизни пациента. Лекарственное средство с хорошо изученным медицинским применением может принадлежать и к категории рецептурного отпуска. Например, антикоагулянт непрямого действия варфарин, который стал известен в США в 1948 В те времена еще не была внедрена система надлежащей практики (GLP, GCP, GMP, GSP, GPP), поэтому сегодня вся доказательная база, как для варфарина, так и для других препаратов с хорошо изученным медицинским применением, базируется только на опыте, который отражен в литературных источниках. Для данного типа лекарственных средств проведения исследований по доказательства их качества и соответствия современным требованиям, с одной стороны, вряд ли возможно, так как ни одна компания не обладает правом эксклюзивности на молекулу, а с другой - нецелесообразно. Если существует достаточно подтверждений эффективности и безопасности таких средств, они до сих пор используются в клинической практике.

В США предусмотрены две процедуры допуска рецептурных лекарственных средств на фармацевтический рынок. Заявитель может подать заявку на регистрацию нового препарата (полное досье, New Drug Application (NDA)) и заявку на регистрацию по сокращенной процедуре (Abbreviated New Drug Application (ANDA)). Безрецептурные лекарственные средства получают допуск на рынок за другими процедурами государственной регистрации. Существует также отдельный механизм для вывода на рынок биопрепаратов.

В ЕС заявки на регистрацию (регистрационные досье) также делятся на полные и сокращенные. Сокращенная процедура регистрации может быть применена к генерических лекарственных средств, препаратов с хорошо изученным применением, препаратов, являющихся по сути аналогичными препарата, уже зарегистрирован в стране - члене ЕС). Кроме того, особые требования к государственной регистрации предъявляемых к биологических лекарственных препаратов, радиофармацевтических, лекарств для терапии орфанных заболеваний (лекарства-сироты, орфанные препараты) и др. Что касается традиционных лекарственных средств, к ним в ЕС выдвигаются значительно другие регуляторные требования в соответствии с Регламентом ЕС No 726/2004 и Директивы ЕС 2004/24 / ЕС о внесении изменений, касающихся традиционных лекарственных фитопрепаратов, в Директиву No 2001/83 / ЕС о Кодекс Сообщества в отношении лекарственных препаратов для использования человеком.

В соответствии с положениями Регламента ЕС и Директивы был создан Комитет по традиционных лекарственных средств (HMPC), который является комитетом Европейского агентства по лекарственным средствам (EMЕA), ответственным за составление и оценку научных данных о традиционных (растительные) активные вещества, препараты и комбинации для поддержки гармонизации европейского рынка. Деятельность комитета HMPC фокусируется на двух основных задачах:

1. Создание монографий ЕС, охватывающих терапевтическое использование и безопасные условия общепринятого и / или традиционного применения для традиционных (растительных) веществ и препаратов.

2. Составление для ЕС перечень традиционных лекарственных активных веществ и их сочетаний для использования в традиционных (растительных) лекарственных средствах.

Монографии традиционных лекарственных средств разделяются на 2 основных класса:

– хорошо изученное медицинское применение (обычная регистрация в качестве лекарственного препарата с хорошо изученным медицинским применением с использованием литературных ссылок, а не на базе полного досье): лекарственные средства, которые продемонстрировали достаточную эффективность и безопасность на основании данных литературных источников. В показаниях к применению используются более «весомые» медицинские показания, а инструкция таких препаратов мало чем отличается по сути от инструкций лекарственных средств, доказательная база которых основывается на современных требованиях. Единственный момент - это то, что доказательная база по эффективности таких средств основана не на современных требованиях к разработке лекарственного средства, а исключительно на исследованиях длительного опыта медицинского применения;
– традиционное применение (упрощенная регистрация): лекарственные средства, которые продемонстрировали приемлемый профиль безопасности и вероятную эффективность. В инструкциях по применению таких препаратов обязательно указывается, что «лекарственное средство представляет собой традиционный лекарственный препарат для использования по указанным показаниям исключительно на основе длительного использования». По эффективности, то да- ный тип лекарственных средств в ЕС считается лекарственными препаратами, эффективность которых значится вероятной, а не гарантированной, на базе тех литературных данных, имеющихся в наличии. Поскольку традиционные лекарственные препараты в ЕС не подпадают под реимбурсация и используются только как вспомогательная / альтернативная терапия для облегчения симптомов и улучшения качества жизни до обращения пациента к врачу, то они имеют удовлетворительное профиль безопасности, а требования к их регистрации упрощены.

Монографии традиционных лекарственных средств разделяются на 2 основных класса:

В последнее время в США и ЕС стремительно распространяется еще одна концепция доказательности эффективности и безопасности лекарственных средств - Доказательства из реальной медицинской практики (Real World Evidence, RWE). Рабочее определение RWE - это доказательства, полученные от любых источников, которые могут способствовать более эффективной медико-санитарной помощи с учетом индивидуальных потребностей отдельных больных.

RWE могут быть из разных источников, например:

– данные, полученные от страховых компаний (информация о уплаченного лечения и его результаты)
– данные клинических испытаний (результаты рандомизированных клинических испытаний);
– данные с реальной клинической практики (электронные истории болезни, медицинские записи и информация по уходу за пациентами)
– аптечные данные (рецептурные заказ и их исполнения);
– данные от пациентов (дневники пациента, информация непосредственно из опыта).

Предположение, которое лежит в основе концепции RWE - это то, что большее количество разнообразных данных будет способствовать лучшим решением в сфере здравоохранения, в частности медицинской практики. То есть RWE - это не просто «Большие Данные», а интеграция различных источников данных. Надежные RWE позволят справиться не только с их растущим объемом, но и интегрировать различные источники, такие как клинические, геномные и социально-экономические, индивидуальные особенности пациента, что значительно улучшит возможности учета индивидуальных потребностей пациента.

RWE имеют потенциал для поддержки всех этапов инновационного процесса медико санитарной помощи в США:

– клинические исследования: анализ RWЕ может значительно ускорить генерацию науч- ных гипотез, более точно «сфокусируют» клинические испытания, в том числе при разработке дизайна и протоколов рандомизированных клинических испытаний. Использование источников RWЕ также может значительно ускорить набор пациентов для клинических испытаний;
– предварительное одобрение регуляторных органов: анализ RWE может значительно дополнить результаты рандомизированных клинических испытаний данным пациентов с учетом их разнообразия (раса, пол и т.д.), в результате чего будет достигнуто лучшее понимание вопросов безопасного и эффективного использования инноваций;
– после одобрения (регистрации): анализ результатов лечения пациентов с использованием инноваций в реальных условиях генерирует дальнейшее понимание безопасности и эффективности лекарственного препарата. RWE, генерируемых с долгосрочного наблюдения результатов лечения пациентов, будут идентифицировать факторы безопасности, клинической эффективности и персонализации лекарственной терапии, которые трудно получить в условиях относительно непродолжительных рандомизированных клинических испытаний, проведенных на достаточно однородным группам больных

Особенности государственной регистрации в Украине различных типов лекарственных средств и современные принципы оценки их эквивалентности

Некоторое время процесс государственной реестрацииликарських средств в Украине включал только изучение химической и фармацевтической эквивалентности, что обусловлено исторически сложившимися традициями фармацевтической практики (проведение качественного, количественного анализа препарата и особенностей лекарственной формы), и отражено в фармакопейных статьях и аналитической нормативной документации на лекарственный препарат. Изучение терапевтической эффективности лекарственных средств проводилось только путем сравнительных клинических испытаний на пациентах с соответствующей патологией.

Сегодня в Украине модель государственной регистрации лекарственных средств находится в стадии гармонизации с европейскими и международными нормами. Регуляторные требования к регистрации лекарственных средств, принятые в Украине, разработаны в соответствии с директивами ЕС, пособий ЕМЕА, рекомендаций ВОЗ.

Согласно им, лекарственный препарат в нашей стране можно зарегистрировать за полным и сокращенным досье, а для отдельных типов лекарственных средств (вакцин, радиофармацевтических лекарственных средств и прекурсоров, гомеопатических лекарственных средств, растительных лекарственных средств и др.) Применяются специальные требования.

Государственная регистрация лекарств в Украине регламентируется большим количеством законодательных актов, постановлений, инструкций и приказов. Однако существует ряд вопросов, которые еще предстоит решить на пути повышения качества лекарственных средств. Классическим является пример регистрации генериков. За рубежом для регистрации генерика обязательным является проведение исследования эквивалентности. Сравнительные клинические исследования тоже можно провести, но они не исключают проведения обязательных исследований эквивалентности в зависимости от формы и типа лекарственного средства. Сравнительные клинические исследования тоже можно провести, но они не исключают проведения биоэквивалентности. В Украине изучения биоэквивалентности, как доказательство качества генерика, является наиболее удобным, но не всегда используется производителем. Констатация факта такова, что отечествен- ной производитель более тяготеет к сравнительных клинических испытаний, в случае генериков не всегда доказательными. Кроме того, многие препараты вышли на рынок в реализации гармонизации технических требований к регистрации лекарственных средств для человека с мировыми, в частности европейским правилам.

Получение регистрационного удостоверения на основании полного (автономного) досье предусматривает предоставление производителем / заявителем, кроме общей информации, результатов собственных фармацевтических испытаний (физико-химических, биологических или микробиологических). Наличие такой информации подтверждает качество лекарственного средства на этапе производства. Согласно современным требованиям доказательством качества препарата является соблюдение принципов GMP.

Информация по изучению препарата на доклиническом и клиническом этапе, может содержать результаты собственных доклинических испытаний (фармакологических и токсикологических) и клинических исследований, или собственных доклинических испытаний (фармакологических и токсикологических) и клинических исследований, а также подробные библиографические данные или только подробные библиографические данные о результатах доклинических и / или клинических исследований.

В случае оригинального препарата (новой действующего вещества или комбинации известной и неизвестной вещества) регистрационные материалы содержат результаты собственных исследований эффективности и безопасности, адекватно спланированных и проведенных в полном объеме. Другими словами, это эталон, с которым должны сравнивать все копии (генерические препараты), выходящих на рынок после окончания срока патентной защиты на оригинальный препарат. На разработку, клинические исследования, производство и внедрение такого лекарственного препарата на рынок тратятся значительные интеллектуальные и материальные ресурсы, поэтому его активные ингредиенты защищаются патентом на определенный срок.

Государственная регистрация в Украине лекарственного средства по полному досье смешанного типа предусматривает наличие как подробных библиографических данных, так и отчеты о доклинических и / или клинические исследования, которые проводились заявителем. Такой тип лекарственных средств также принадлежит к оригинальным, поскольку компания-разработчик имеет определенную собственную доказательную базу в соответствии с современными требованиями по разработке и доказательности этих лекарственных препаратов. Отсутствие отчетов о собственных испытания / исследования и предоставления вместо этого ссылок на литературные источники должны обосновываться относительно того, почему предоставлены библиографические ссылки могут заменить отчеты по исследованиям и каким образом представлены материалы гарантируют соответствие регистрационного досье общим требованиям. Поскольку существуют различия между объемами проведенных собственных исследований, результаты которых содержатся в полных регистрационных досье автономных и смешанного типа, такие лекарственные средства относятся к одному типу, но в разных подтипов, в рамках этого типа.

К типу оригинальных лекарственных средств относятся также гибридные лекарственные средства. Гибридным лекарственное средство называется в случае, если он не подпадает под определение «генерический лекарственное средство» и не является лекарственным средством по полному досье (автономным или смешанным), или если его биоэквивалентность не может быть продемонстрирована исследованиями биодоступности, или в случаях изменений в действующей ( х) веществе (ах), терапевтическом использовании, дозировке, лекарственной форме или путях введения. Гибридные лекарственные средства отличаются от генерических тем, что для их регистрации необходимо предоставить результаты определенных собственных доклинических исследований и клинических испытаний. Таким образом, регистрационные досье на гибридные лекарственные средства содержат ссылки на результаты доклинических исследований и клинических испытаний референтного препарата, дополненных результатами собственных исследований, проведенных заявителем.

Новая комбинация известных действующих веществ также считается оригинальным лекарственным средством. Изучение фиксированных комбинаций действующих веществ относительно их эффективности и безопасности обязательно включает проведение собственных доклинических испытаний (фармакологических и токсикологических) и клинических исследований. Отсутствие отчетов о проведении определенных испытаний / исследований заменяют предоставлением ссылок на литературные источники. Заявитель обязательно должен обосновывать, почему предоставлены библиографические ссылки могут заменить отчеты по исследованиям и каким образом представлены материалы гарантируют соответствие регистрационного досье общим требованиям. Доказательства эффективности и безопасности данного лекарственного препарата будет определяться объемом проведенных исследований и степенью доказательности полученных результатов. Например, подтверждение биоэквивалентности компонентов комбинации как одного из методов изучения терапевтической эквивалентности является весомым обоснованием отсутствия проведения клинических исследований в полном объеме.

После окончания срока действия патента любая фармацевтическая компания может производить свою версию оригинального препарата - генерик. Генерический препарат - это лекарственное средство, которое имеет такой же количественный и качественный состав действующих веществ и такую же лекарственную форму, и референтный (инновационный) препарат, и чья взаимозаменяемость с референтным препаратом доказана соответствующими исследованиями.

Согласно существующим требованиям в Украине для вывода генерика на рынок не требуется проведение его доклинического изучения и клинических исследований в полном объеме. Этот тип лекарственного средства предусматривает, что регистрационное досье содержит ссылки на регистрационную информацию, содержащуюся в досье на референтный препарат. Поэтому создание и изучение свойств генериков существенно менее затратное по сравнению с оригинальным препаратом, в результате чего разница в их цене составляет 80-85%. Поскольку генерики не проходит в полном объеме клинических испытаний, большое внимание уделяется доказательству соответствия генерического препарата инновационному. Только в случае уверенности в том, что они не уступают по эффективности и безопасности оригинальным препаратам можно воспользоваться экономическими преимуществами генериков.

Только подтверждение фармацевтической эквивалентности (соответствия активных ингредиентов и лекарственной формы) недостаточно для утверждения априори фармакокинетического и, тем более, терапевтической эквивалентности. Различия во вспомогательных веществах и / или процессах производства играют важную роль в обеспечении стабильности и сохранении внешнего вида продукта, а, следовательно, различия в содержании наполнителей могут обусловливать несоответствие терапевтического действия и профиля безопасности. Особую важность в обеспечении терапевтической эквивалентности генерика и, соответственно, взаимозаменяемости двух препаратов, фармацевтическая эквивалентность приобретает при изготовлении растворов для парентерального введения, для питья, газов, лекарственных средств местного действия, ингаляционных, назальных спреев в форме водных растворов, ушных и глазных водных растворов, водных растворов для ректального или вагинального применения. В данных случаях изучение биоэквивалентности не предусмотрено, и качество воспроизводимого лекарственного средства напрямую зависит от качества активной субстанции и ответственности производителя. Согласно требованиям ВОЗ производство как генерических, так и оригинальных лекарственных препаратов должно соответствовать принципам и правилам GMP. Качество субстанции оценивается фармакопейными методами. При этом традиционно проводится анализ по трем основным направлениям: установление подлинности лекарственного вещества, оценка ее чистоты и количественное определение. Одним из негативных факторов является то, что субстанции для генериков часто производятся в странах, мало доступных для контроля качества активного вещества, а связь поставщиков с клиентами осуществляется через множество посредников, которые могут иметь дело с несколькими производителями одной и той же субстанции.

Фармацевтически альтернативные препараты отличаются по лекарственной формой (например, таблетки и капсулы) и / или химической форме (различные соли, эфиры). Поскольку соли могут отличаться по своей способности и скоростью растворения в воде, поэтому синтез альтернативных видов солей лекарственных средств является методом оптимизации их физико-химических свойств. Однако эти же свойства определяют, в какой степени лекарства задерживаются в организме, а значит, форма соли может повлиять на его фармакокинетику и фармакодинамику и, как следствие, на клиническую эффективность. В настоящее время не существует надежных способов, которые позволили бы с точностью прогнозировать, как скажется изменение вида соли на состоянии активной субстанции и сможет ли она привести к изменению эффективности и безопасности лекарственного средства. Поэтому для широкого внедрения в практическую деятельность таких генериков необходимы дополнительные доклинические и клинические испытания.

Выбор метода доказательства терапевтической эквивалентности зависит от физико-химических свойств активной субстанции, особенностей фармакокинетики и фармакодинамики, лекарственной формы и др.

В настоящее время для твердых лекарственных форм генериков общепризнанным является подтверждение терапевтической эквивалентности на основе фармакокинетического эквивалентности (биоэквивалентности). Однако, как показывает практика, даже при условии доказанной биоэквивалентности оригинальному препарату и генерика, их терапевтическая эффективность может отличаться. Причиной этого может быть несколько причин. Во-первых, субъектом при изучении биоэквивалентности лекарственных средств в большинстве случаев здоровый человек, у которого фармакокинетические процессы могут отличаться от таковых у больного (особенно при наличии заболеваний органов метаболизма и выведения). Во-вторых, как правило, изучаются однократные дозы препаратов, а для достижения терапевтического эффекта некоторых препаратов нужно многократное применение. В-третьих, критерии биоэквивалентности является в определенной степени условным. Согласно требованиям отдельные показатели фармакокинетики могут отличаться до 20%, но это может сыграть решающую роль в снижении безопасности препарата у пациентов пожилого возраста или других декретированных групп больных. Поэтому при выборе генерика можно руководствоваться тем, что биоэквивалентность лекарственных веществ является косвенным подтверждением их терапевтической эффективности.

Изучение биоэквивалентности как способа доказательства терапевтической эквивалентности не всегда возможно, а в некоторых случаях и вовсе не нужно. В таких случаях для подтверждения взаимозаменяемости препаратов прибегают к проведению сравнительных исследований фармакодинамики с участием человека или сравнительных клинических испытаний. Проведение сравнительных исследований фармакодинамики в клинике применяют тогда, когда фармакодинамическая ответ легко измеряется или более надежна, чем данные фармакокинетики. Это касается препаратов, имеющих высокую индивидуальную вариабельность и биологических лекарственных препаратов, например гормонов, аминоцукрив, начальные уровни которых в организме пациентов могут значительно отличаться. Методика исследований фармакодинамики обязательно должна быть валидирована на правильность, точность, воспроизводимость и специфичность.

В случаях, когда кривые зависимости «концентрация - время» не пригодны для оценки эквивалентности двух препаратов, а также отсутствуют значимые фармакодинамические параметры, которые могут быть измерены, проводят сравнительные клинические исследования. Испытуемыми в таких исследованиях являются пациенты с соответствующей патологией, а исследуемые препараты применяются курсами. Однако сравнительные клинические исследования имеют меньшую чувствительность и могут потребовать включения значительного количества субъектов для достижения адекватной статистической мощности. Количество пациентов, включенных в исследование, будет зависеть от вариабельности планируемых параметров и допустимого диапазона и обычно намного больше, чем это требуется при исследовании биологической эквивалентности. Проведение полномасштабных клинических испытаний значительно увеличивает стоимость и продолжительность исследований, является не всегда экономически оправданным.

Для лекарственных препаратов, которые предназначены для приема, проводить сравнительные фармакодинамические и клинические исследования не рекомендуется, если для установления взаимозаменяемости можно использовать фармакокинетический подход. Это обусловлено тем, что фармакодинамические и клинические конечные точки характеризуются более низкой чувствительностью к выявлению разницы между лекарственными препаратами по биофармацевтической качества, высвобождение и абсорбции.

Проведение теста растворения in vitro также имеет целью установление терапевтической эквивалентности между препаратами и служит заменой биоэквивалентности in vivo. Метод заключается в доказательстве эквивалентности на основании сравнения профилей растворения исследуемых препаратов в трех водных средах с рН в диапазоне от 1,2 до 6,8. Согласно рекомендациям ВОЗ эксперименты in vivo можно заменить физико-химическими исследованиями in vitro (изучение сравнительной кинетики растворения) при отнесении субстанции к определенному классу биофармацевтической системы классификации (БСК). В БСК все действующие вещества делятся на четыре класса в соответствии с их растворимости в водных растворах и степени проникновения через биологические мембраны:

Класс I - высокая растворимость, высокая проницаемость;

Класс II - низкая растворимость, проницаемость;

Класс III - высокая растворимость, проницаемость;

Класс IV - низкая растворимость, высокая низкая низкая проницаемость.

Тест растворения in vitro применяется только к высокорастворимых действующих веществ с предполагаемой абсорбцией в человека, которые имеют широкий терапевтический диапазон. Концепция может быть применена к твердых лекарственных форм для приема внутрь с немедленным высвобождением и системным действием, в той же лекарственной форме. Для получения достоверных результатов сравнительные испытания растворения in vitro должны соответствовать фармакопейным стандартам. Однако основным негативным моментом экспериментальных исследований «в пробирке» является то, что не всегда возможно или трудно экстраполировать результаты такой работы на живой организм.

С точки зрения взаимозаменяемости оригинального препарата генерическим средством, ключевое значение имеет то, с каким референтным препаратом проводилось сравнение - с инновационным или другим генерических препаратов. Существует такая проблема, как «биодрейф». Если для последующего генерика в качестве референтного препарата будет принято не оригинален, а так же генерический препарат, и даже если будет доказано биоэквивалентность, не факт, что он будет биоэквивалентным оригинальном, и не факт, что второй генерический препарат является взаимозаменяемым с оригинальным препаратом. Сравнение генерического препарата с другим генериков в качестве референтного проводится при отсутствии оригинального препарата (например, компания - разработчик оригинального препарата более его не производит). Согласно рекомендациям ВОЗ только в таком случае референтным препаратом может быть другой генерический препарат - лидер рынка с доказанной эффективностью, безопасностью и качеством.

Владелец регистрационного удостоверения зарегистрированного ранее лекарственного средства может позволить другому заявителю использовать свою фармацевтическую документацию, данные доклинических исследований и клинических испытаний, содержащиеся в регистрационном досье для рассмотрения других лекарственных средств, регистрируемых с таким же качественным и количественным составом действующих веществ и той же лекарственной формой. Это касается случаев, когда компания-производитель приобретает технологический процесс производства у владельца регистрационного удостоверения и начинает производство генерической версии препарата по лицензии. В таком случае качество этого генерика будет зависеть от качества используемой субстанции.

Лекарственное средство с хорошо изученным медицинским применением - это препарат, медицинское применение активного вещества которого хорошо изучено, признаны ее эффективность и удовлетворительная степень безопасности и прошло не менее 10 лет с момента первого систематического документированного применения вещества (веществ) в Украине. Большинство препаратов с этого типа были разработаны и прошли процедуру государственной регистрации далеко в прошлом, поэтому часто для них невозможно определить эталонный (оригинальный) препарат, с которым можно было бы провести сравнение. Процедура государственной регистрации лекарственных средств с хорошо изученным медицинским применением упрощена, так как в качестве доказательства эффективности и безопасности производителю достаточно предоставить только подробные библиографические ссылки на опубликованные научные данные, касающиеся этой активного вещества, а не конкретного лекарственного средства. Библиографические ссылки на другие источники доказательств эффективности и безопасности лекарственного препарата (после регистрационные, эпидемиологические исследования и т.д.) могут быть подтверждением безопасности и эффективности лекарственного препарата при условии, что в регистрационном досье четко объяснено и обосновано использование этих источников информации.

Проводить доклинические и клинические испытания лекарственных средств, в состав которых входят безопасные вещества, в большинстве случаев нецелесообразно. Однако при определенных обстоятельствах проведения доклинических и клинических исследований может быть целесообразным даже для препаратов с хорошо изученным медицинским применением. Длительный срок применения и изученность лекарственной субстанции еще не гарантируют безопасность и эффективность лекарственного препарата конкретного производителя. Производитель может провести собственные доклинические и / или клинические исследования и привести их результаты в регистрационном досье. Такие регистрационные досье рассматриваются как полные досье смешанного типа (собственные исследования по разработке, собственные и / или библиографические данные по безопасности и эффективности). В таком случае степень доказанности эффективности и безопасности препарата возрастает прямо пропорционально объему проведенных исследований.

Традиционные лекарственные средства - еще один тип лекарственных средств. В ЕС под такую категорию подпадают только растительные лекарственные средства, которые регистрируются по упрощенной процедуре, в отличие от лекарственных средств с хорошо изученным медицинским применением. В Украине к такому типу лекарственных средств относятся безрецептурные препараты, которые применяются в определенных концентрациях, предназначенные для орального, внешнего или ингаляционного применения и используются уже в течение 30 лет в мире и не менее 10 лет в Украине без каких-либо проблем. Официальный список традиционных лекарственных средств в Украине не существует. Заявитель, желающий зарегистрировать традиционный лекарственное средство на растительной основе, должен предоставить фармацевтические данные о сырье и библиографические или экспертные данные, подтверждающие отсутствие нежелательных реакций при соблюдении указаний, прописанных в инструкции к препарату.

Растительное происхождение сырья для изготовления лекарственного препарата еще не является доказательством его безопасности для пациента. Качество растительного препарата определяется не только условиями и ареалом рост (выращивание) растительного сырья, но и стандартизацией процесса производства с применением сертифицированных технологий на всех этапах изготовления фармацевтической продукции и подтверждением эффективности и безопасности путем проведения многоцентровых клинических исследований. Лучшей иллюстрацией такого подхода к производству фитопрепаратов является концепция фитониринга, которая находит все больше сторонников как среди ученых, врачей, фармацевтов, так и среди пациентов.

В Украине при государственной регистрации традиционных средств на основании анализа приведенных в регистрационном досье литературных источников экспертами принимается решение о вредности препарата при обычных условиях применения и доказанности фармакологических эффектов или эффективности лекарственного средства на основании опыта его длительного применения. Эквивалентность средств, созданных на основе одних и тех же ботанических видов лекарственных растений, относительная. Условия и ареал произрастания (выращивание), а также сорт и подвид лекарственных растений, содержание биологически активных веществ в которых подвержен колебаниям, способны влиять на качество растительного сырья. Кроме этого, растительное сырье, выращенное в экологически неблагоприятной местности, может быть загрязненной токсичными для человека полютантами. Несмотря на современные достижения промышленности в получении активных веществ из растительного сырья, отсутствие биохимической гомогенности растений, собранных в дикой природе, не позволяет создавать одинаковые фитопрепараты из растительного сырья, полученного из различных источников. Технология имеет решающее значение для степени экстракции, а также состава и концентрации в экстракте биологически активных веществ, способных оказывать фармакологический эффект. Поэтому относительно полученных на основе одних и тех же ботанических видов лекарственных растений продуктов различных производителей более корректным будет термин «фитосимиляр» (фитоподибний).,

Результаты экспериментальных и клинических исследований определенного фитопрепарата не могут быть автоматически перенесены на фитопрепарат аналогичного состава, но другого производителя, поэтому каждый из растительных препаратов требует всестороннего изучения для обеспечения достаточного уровня доказательности полученных результатов.

Таким образом, стандартизация на всех этапах создания фитопрепарата - от выращивания до получения конечного продукта является лучшим доказательством качества растительного препарата.

К воспроизводимого биологического лекарственного средства также невозможно применить понятие «генерик», поскольку действующее вещество такого препарата, в отличие от «классических» генериков, не в полном объеме идентична оригинальной веществе. Размер и сложность структуры молекулы действующего вещества, происхождение и качество сырья, а также характер производственного процесса не дают возможности воспроизвести точную копию, а только лекарственное средство, подобный оригинального. Такие различия могут повлиять на эффективность и безопасность биоподобные лекарственных средств, что требует особых подходов к решению вопросов взаимозаменяемости.

Только препарат, сходство которого доказана соответствующими сравнительными доклиническими и клиническими исследованиями и подтверждена качеством оригинального биотехнологического процесса, может называться «биосимиляром». Для проведения исследований на эквивалентность необходимо наличие утвержденного референтного препарата в качестве контроля. Однако вследствие сложности воспроизведения биологических препаратов в некоторых случаях невозможно четко определить эталонный препарат.

В случае регистрации биологических лекарственных средств, которые не могут считаться генериками из-за специфичности процесса производства, применяемого сырья, особенностей молекулярного строения и терапевтического действия и др., Обязательным является проведение рандомизированных контролируемых клинических исследований. Для относительно простых по строению и производственным процессом биологических препаратов регуляторными органами не требуется проведение исследований эффективности их применения. Для доказательства их биоэквивалентности оригинальному лекарственному средству достаточным может быть только предоставление фармакодинамических и фармакокинетических данных.

Разработка классификации лекарственных средств на основании их эквивалентности

Содержание этого раздела и саму классификацию можно найти по ссылке: Классификация лекарственных средств на основании их эквивалентности

Вывод

Для специалистов по охране здоровья край важно иметь источники достоверной информации о лекарственных средствах, в том числе о том, какой препарат является оригинальным, который генерик является качественным, а какой не может быть альтернативой инновационному препарату или более качественном генериков. В Украине информация о взаимозаменяемости лекарственных средств практически отсутствует или труднодоступна, что делает адекватный выбор препаратов весьма проблематичным, поскольку нельзя однозначно рекомендовать потребителю использования более дешевого фармацевтического аналога. Это обусловливает определенный субъективизм и даже случайность выбора специалистом конкретного лекарственного препарата и зависимость этого выбора от вариантов, предложенных в рамках проведения рекламных кампаний или в рамках принятия административных решений.

Появление у специалистов систематизированной и постоянно обновляемой информации о альтернативные лекарственные средства позволила бы значительно повысить качество лечения и способствовала увеличению безопасности фармакотерапии. Необходимо, чтобы о качестве генериков были осведомлены не только специалисты, но и конечный потребитель - пациент. Это повысило бы комплайентнисть, добавил пациенту уверенности в положительном прогнозе лечения.

В качестве источника информации об альтернативности препаратов можно использовать материалы регистрационного досье на лекарственное средство. Тип лекарственного средства можно определить по типу заявки на государственную регистрацию, а наличие / объем приведенных данных о его эффективность и безопасность свидетельствуют уровень доказательной базы. В методических рекомендациях описаны принципы определения взаимозаменяемости препаратов на основании предоставленных производителем / заявителем данных регистрационного досье на лекарственное средство. С учетом их разработана классификация лекарственных средств, в которой отдельные типы средств с расходящимся уровнем доказательной базы и регуляторными подходами к регистрации и перерегистрации, а также систематизированы генерические препараты по методам доказательства эквивалентности.

Внедрение такой классификации лекарственных средств в практику здравоохранения даст крайне необходимую информацию о взаимозаменяемости лекарственных средств, которая станет залогом построения рациональной и безопасной терапии в условиях дефицита финансовых средств.

Таким образом, классификация лекарственных средств на основе их эквивалентности - это не только важная информация по взаимозаменяемости лекарственных средств, но и ценный научный опыт в контексте определения эффективности и безопасности препаратов на основании приведенных в регистрационном досье данных, предоставленных производителем / заявителем лекарственного средства. Эта классификация может помочь в создании базы данных, где различные категории лекарственных средств видокремлюватимуться учитывая разницу в уровне доказательства их эффективности и безопасности.

Перечень рекомендованной литературы

Гуреева С. Н. Применение биофармацевтической системы классификации в разработке новых лекарственных препаратов / С. Н. Гуреева, А. С. Альбедханы, Т. А. Грошовый // Актуальные вопросы фармацевтической и медицинской науки и практики. - 2015. - No 3 (19). - С. 38-43.
Государственный формуляр лекарственных средств. - М .: ЦФК ДЭЦ МОЗ Украины, 2016. - 1746 с.
Классификация лекарственных средств на основании их эквивалентности / Зупанец И.А., Усенко В.А., Крячок И.В. и др. // Therapia. - 2017. - No 7-8 (122). - С. 38-40.
Руководство СТ-Н МЗУ 42-6.0: 2008 «Лекарственные средства. Надлежащая лабораторная практика ». - Киев, 2009. - 48 с.
Руководство СТ-Н МЗУ 42-7.0: 2008 «Лекарственные средства. Надлежащая клиническая практика ». - М., 2009. - 48 с.
Руководство СТ-Н МЗУ 42-7.1: 2016 «Лекарственные средства. Исследование биоэквивалентности ». - М., 2017. - 72 с.
Порядок проведения клинических испытаний лекарственных средств и экспертизы материалов клинических испытаний и Типовое положение о комиссии по вопросам этики / Приказ Минздрава от 23.09.2009 г. No 690 с изменениями. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа к сайту:
http://zakon1.rada.gov.ua/laws/show/z1010-09
Приходько Е. Генерическая замена лекарственных средств. Опыт ЕС, США и Канады / Е. Приходько // Еженедельник «Аптека». – 2016. – No 43 (1064).
Об утверждении Порядка проведения экспертизы регистрационных материалов на лекарственные средства, которые подаются на государственную регистрацию (перерегистрацию), а также экспертизы материалов о внесении изменений в регистрационные материалы на протяжении действия регистрационного удостоверения / Приказ Минздрава от 26 августа 2005 года N 426 с изменениями и дополнениями. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа к сайту:
http://zakon2.rada.gov.ua/laws/show/z1069-05
Approved drug products with therapeutic equivalence evaluations. - 37th edition. - U.S. Department of Health and Human Services, 2017. - [Электронный ре- сурс]. - Режим доступа к сайту:
https://www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/UCM071436.pdf
Commission Directive 2003/63 / EC. Amending Directive 2001/83 / EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use; Amending the Annex on documentation of medicinal products. - ЕМА, 2003. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа к сайту:
https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:32003L0063&from=en
Comparability of biotechnological / biological products (ICH Topic Q 5 E). - EМА, 2005. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа к сайту:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_ guideline/2009/09/WC500002805.pdf
Directive 2004/10 / EC of the European Parliament and of the Council of 11 February 2004 on the harmonization of laws, regulations and administrative provisions relating to the application of the principles of good laboratory practice and the verification of their applications for tests on chemical substances . - [Электронный ресурс]. - Режим доступа к сайту:
http://eurlex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri= OJ:L:2004:050:0044:0059:EN:PDF
EMA DIRECTIVE 2004/24 / EC OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 31 March 2004 amending, as regards traditional herbal medicinal products, Directive 2001/83 / EC on the Community code relating to medicinal products for human use. - ЕМА, 2004. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа к сайту:
http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2004:136:0085:0090:en:PDF
Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Multisource (generic) pharmaceutical products: Guidelines on registration requirements to establish interchangeability (Annex 7 to TRS 937). - WHO, 2006. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа к сайту:
http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/43443/1/WHO_TRS_937_eng.pdf
Guidance for industry: bioequivalence recommendations for specific products. - U.S. Department of Health and Human Services, 2010. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа к сайту:
https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm072872.pdf
Guideline on clinical development of fixed combination medicinal products. - EMA / CHMP / 158268/2017. - EMEA, 2017. - [Электронный ресурс]. - Режим досту- па к сайту:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_ guideline/2017/03/WC500224836.pdf
Guidance for Organizations Performing in Vivo Bioequivalence Studies. WHO Technical Report Series, No. 996, 2016, Annex 9 [Электронный ресурс]. - Режим доступа к сайту: http: //apps.who.int/medicinedocs/ en / m / abstract / Js22406en / .Guideline for Good Clinical Practice E6 (ICH E6: Good Clinical Practice:
https://www.who.int/docs/default-source/medicines/norms-and-standards/guidelines/regulatory-standards/trs966-annex9-invivo-bioequivalence-studies.pdf
Consolidated guideline, CPMP/ICH/135/95). – ЕМА, 2002.
Guideline on the investigation of bioequivalence. CPMP / EWP / QWP / 1401/98 Rev.1 / Corr **. - EMEA, 2010. - [Электронный ресурс]. - Режим досту- па к сайту:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/01/WC500070039.pdf
Guidelines for Registration of Fixed-dose Combination Medicinal Products (Annex 5, TRS 929). – WHO, 2005. – 49 p.
Marketing authorization of pharmaceutical products with special reference to multisource (generic) products: a manual for National Medicines Regulatory Authorities (NMRAs). – 2nd edition. – WHO, 2011. – 148 p.
Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration Requirements to Establish Interchangeability (Annex 5, TRS 992). - WHO, 2015 - 54 p.24. Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence (CPMP / EWP / QWP / 1401/98). - EMA, 2001. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа к сайту:
Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence (CPMP / EWP / QWP / 1401/98). - EMA, 2001. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа к сайту:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003008.pdf
Oral health epidemiology: principles and practice / Amit Chattopadhyay. – Sudbury, Mass.: Jones and Bartlett Publishers. – 2011. – 454 р.

Учреждение-разработчик:

Национальный фармацевтический университет МЗ Украины

Авторы:

Зупанец Игорь Альбертович
д.м.н., профессор
тел. (057) 706-30-72

Котвицкая Алла Анатольевна
д.фарм.н., профессор
тел. (057) 706-35-81

Черных Валентин Петрович
акад. НАН Украины, д.фарм.н., д.х.н., профессор
тел. (0572) 67-92-04

Головенко Николай Яковлевич
акад. НАМН Украины, д.б.н., профессор
тел. (048) 766-23-93

Усенко Виталий Александрович
MD, MBA
тел. (067) 230 29 23

Крачка Игорь Владимирович
к.мед.н.
тел. (044) 585-97-10

Попов Сергей Борисович
д.мед.н., професор.
тел. (057) 706-30-72

Косяченко Константин Леонидович
д.фарм.н., профессор
тел. (067) 734-91-15

Страшный Владислав Владимирович
д.фарм.н., профессор
тел. (067) 466-45-97

Безуглая Наталья Петровна
к.мед.н., доцент
тел. (057) 706-30-72

Тарасенко Ольга Александровна
к.мед.н., доцент
тел. (057) 706-30-72

Савич Сергей Анатольевич
MD, MBA
тел. (044) 498-06-72

Рецензенты:

Коваленко В.Н. - вице-президент НАМН Украины, д.м.н. , Профессор, директор ГУ ННЦ «Институт кардиологии им. акад. М.Д. Стражеско »НАМН Украины;

Рудик Ю.С. - д.м.н., профессор, заведующий отделом клинической фармакологии и фармакогенетики неинфекционных заболеваний ГУ "Национальный институт терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины ".

Основание для издания:Решение Экспертного проблемной комиссии МЗ и НАМН Украины «Клиническая фармакология и клиническая фармация». Протокол No 3 от 29 июня 2017