5-ФТОРУРАЦИЛ «ЭБЕВЕ» концентрат 50 мг/мл

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. НФГ. КГ

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

5-ФТОРУРАЦИЛ «ЭБЕВЕ»

(5-FLUOROURACIL “EBEWE”)

Состав:

действующее вещество: фторурацил (fluorouracil);

1 мл концентрата содержит 50 мг фторурацила;

допоміжні вещества: натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный или светло-желтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B C02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Фторурацил-противоопухолевое средство из группы антиметаболитов. Как антагонист пиримидина он нарушает синтез ДНК и таким образом ингибирует деление клеток. Сам фторурацил не имеет антинеопластической активности. Противоопухолевое действие проявляется в организме после ферментной трансформации фторурацила в фосфорилированные формы – 5-фторуридин и 5-фтордезоксиуридин.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Наблюдается большая интер - и інтраваріабельність показателей абсорбции фторурацила из желудочно-кишечного тракта после перорального приема. Фторурацил также подвергается метаболизму «первого прохождения» в печени. Биодоступность фторурацила составляет 0-80%. Допускается лишь внутривенное и внутриартериальное введение фторурацила.

5-фторурацил катаболизируется ферментом дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД) до гораздо менее токсичного дигидро-5-фторурацила (FUH2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с получением 5-фтор-уреидопропионовой кислоты (FUPA). Наконец, β-уреидопропионаза расщепляет FUPA до α-фтор-β-аланина (FBAL), который выводится с мочой. Активность ДПД является фактором, ограничивающим скорость абсобции. Дефицит ДПД может привести к повышению токсичности 5-фторурацила.

Распределение

После внутривенного введения фторурацил распределяется в организме, особенно в быстро пролиферирующих тканях, таких как костный мозг, слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта и новообразования. Фторурацил проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Объем распределения фторурацила составляет 0, 12 л/кг массы тела, связывание с белками плазмы крови составляет примерно 10 %.

Биотрансформация

Метаболизм фторурацила происходит в печени и подобен метаболизму урацила. Происходит быстрая ферментная трансформация фторурацила в активный метаболит дигидро-5-фторурацил, период полувыведения которого значительно больше периода полувыведения фторурацила. При метаболизме также образуются нетоксичные соединения – диоксид углерода и мочевина.

Элиминация

Средний период полувыведения фторурацила из плазмы крови составляет 10-20 минут и зависит от дозы. Через 3 часа после внутривенного введения неизмененный фторурацил в плазме крови не обнаруживается.

Фторурацил выводится преимущественно через легкие в виде диоксида углерода (60-80 %). Также фторурацил выводится почками в неизмененном виде (7-20 %), примерно 170-180 мл/мин. У пациентов с нарушениями функции почек фторурацил выводится медленнее.

Клинические характеристики.

Показания.

Адъювантное или паллиативное лечение:

- прогрессирующего колоректального рака;

- прогрессирующего рака желудка;

- прогрессирующего рака поджелудочной железы;

- прогрессирующего и / или метастатического рака молочной железы;

- прогрессирующие опухоли в области головы и шеи.

Противопоказания.

· Гиперчувствительность к фторурацилуабо к любому из компонентов препарата.

* Значительные отклонения количества форменных элементов в крови.

· Угнетение функции костного мозга, особенно после лучевой терапии или лечения другими противоопухолевыми препаратами.

* Кровотечения.

* Тяжелые нарушения функции печени и / или почек.

* Тяжелые инфекционные заболевания (например опоясывающий лишай, ветряная оспа).

* Стоматиты, язвы слизистой оболочки рта и желудочно-кишечного тракта.

* Псевдомембранозный энтероколит.

* Миелосупрессия.

* Тяжелая диарея.

* Сильное истощение (кахексия).

* Уровень билирубина в плазме крови > 85 мкмоль / л.

· В период лечения фторурацилом необходимо избегать вакцинации живыми вакцинами.

* Период беременности или кормления грудью.

Известно полное отсутствие активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД)

Фторурацил нельзя применять одновременно с бривудином, соривудином или с их аналогами. Бривудин, соривудин и аналоги – мощные ингибиторы фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), что разрушает фторурацил.

У пациентов, имеющих дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы, терапевтические дозы 5-фторурацила могут вызвать усиление нежелательных эффектов. Если возникают серьезные нежелательные эффекты, может быть показан скрининг активностіДПД. Пациентов с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы не следует лечить 5-фторурацилом.

Вакцинацию живой вакциной не следует назначать одновременно с 5-фторурациловой терапией. Следует избегать всех контактов с вакцинами против полиомиелита.

Особые меры безопасности.

Как и при работе с другими цитотоксическими препаратами, при манипуляциях с 5-фторурацилом «Эбэвэ» необходимо соблюдать правила безопасности: пользоваться защитной одеждой (халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками), при возможности работать в специально отведенном для этой цели помещении.

Необходимо избегать попадания растворов фторурацила на кожу и слизистые оболочки. Если же это случилось, их следует тщательно промыть водой с мылом. При попадании растворов фторурацила в глаза их необходимо промыть большим количеством воды и немедленно обратиться за медицинской помощью. Беременным медицинским работникам нельзя работать с препаратом.

Инактивация: 700 °C; натрий гипохлорит (водный растворnatrii hypochlorosi), разбавленный 10 частями воды; концентрированный NaOH в течение нескольких часов.

Готовый раствор следует использовать сразу после приготовления.

Снижение эффективности в результате адсорбции 5-фторурацила в стеклянной таре для инфузии было описано в литературе.

Следует соблюдать регламенты по обращению и утилизации цитостатиков.

Неиспользованный препарат или загрязненный материал следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

В медицинской литературе описывается комбинированная терапия фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом (фолиновой кислотой). Клиническим следствием такого взаимодействия может быть тяжелая, иногда летальная диарея. О повышенное количество летальных случаев сообщалось, в частности, в связи с режимом применения в/в болюсной инъекции 600 мг 5-фторурацила на м2 поверхности тела 1 раз в неделю в комбинации с кальция фолінатом.

Эффективность и токсичность терапии увеличивается в случае применения фторурацила в сочетании с другими цитотоксическими препаратами (циклофосфамидом, винкристином, метотрексатом, цисплатином, доксорубицином), інферноном-ά или фоліновою кислотой. При комбинированной терапии в сочетании с другими препаратами, угнетающими функцию костного мозга, необходима коррекция доз фторурацила. Снижение доз также может потребоваться в случае сопутствующей или лучевой терапии. Фторурацил может усиливать проявления кожных лучевых поражений при лучевой терапии.

Циметидин, метронидазол,

аллопуринол

и интерферон могут повысить уровень концентрации 5-фторурацила в плазме крови, что приводит к повышению токсичности 5-фторурацила.

У женщин, которые принимали диуретик тиазидного типа дополнительно к циклофосфамида, метотрексата и фторурацила, наблюдалось снижение количества гранулоцитов, в большей степени, чем после аналогичных циклов цитостатиков без тіазиду.

Сообщалось про отдельные случае снижения протромбина по Квиком у пациентов, которые принимали варфарин и дополнительно получали фторурацил в виде монотерапии или в комбинации с левамизолом.

Кардиотоксичность антрациклинов может усиливаться при комбинированном применении с фторурацилом. Перед или во время лечения фторурацилом нельзя принимать аминофеназон, фенилбутазон и сульфонаміди. При сопутствующем назначении Аллопуринола токсичность и эффективность терапии фторурацилом могут снижаться.

Хлордиазепоксид, дисульфидам, Гризеофульвин и изониазид могут повышать эффективность терапии фторурацилом.

Фторурацил ослабляет общие защитные механизмы организма, поэтому иммунный ответ снижается. Применение живых вакцин в период лечения фторурацилом может привести к усилению репликации вируса.

Сообщалось о развитии гемолико-уремического синдрома после длительного лечения фторурацилом в сочетании с митомицином.

Левамизол может усиливать гепатотоксичность фторурацила.

Винорельбин в сочетании с фторурацилом и фолиновой кислотой может вызывать серьезные воспаления слизистых оболочек.

Гемцитабин может увеличивать системную экспозицию фторурацила.

Фермент дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) играет важную роль в распаде фторурацила. Аналоги нуклеозидов, такие как бривудин и соривудин, могут привести к резкому повышению в плазме крови концентрации фторурацила или других фторпіримідинів и, тем самым, соответственно, повысить токсичность. По этой причине необходимо соблюдать минимум 4-недельный интервал между приемом фторурацила и бривудина, соривудина и их аналогов. В случае необходимости назначается исследование активности фермента ДПД до начала проведения терапии с применением 5-фторпиримидинов. В случае случайного применения бривудина пациентам, получающим лечение фторурацилом, необходимо принять эффективные меры, чтобы уменьшить токсичность фторурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация. Все меры должны быть направлены на предотвращение системных инфекций и дегидратации.

При одновременном приеме фенитоина и фторурацила сообщалось о повышении в плазме крови уровня фенитоина, что приводило к появлению симптомов интоксикации фенитоином.

У пациенток с раком молочной железы, получавших комбинацию с циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом и тамоксифеном, наблюдался повышенный риск развития тромбоэмболических явлений.

В случае одновременного применения винорельбина и фторурацила / фолиновой кислоты может развиваться мукозит в тяжелой форме, что приводит к летальному исходу.

Методы количественного определения билирубина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче могут дать повышенные или ложноположительные значения.

Общие указания для цитостатиков.

Цитостатики могут уменьшать образование антител после вакцинации против гриппа. Цитостатики могут увеличивать риск инфекции после вакцинации живыми вакцинами.

Особенности применения.

Лечение 5-фторурацилом "Эбеве" следует осуществлять под наблюдением квалифицированного врача-онколога, который имеет опыт применения мощных антиметаболитов. Начинать лечение фторурацилом необходимо в условиях стационара.

Повреждение стенок кишечника при терапии фторурацилом требует симптоматического лечения в зависимости от степени тяжести, например, восстановления потери жидкости. Диарею легкой степени можно контролировать противодиарейными лекарственными средствами. Однако этого недостаточно для лечения диареи средней степени тяжести и тяжелой диареи.

Перед назначением терапии фторурацилом и во время нее необходимо проводить следующие клинические обследования:

- ежедневный осмотр ротовой полости и глотки для выявления возможных признаков поражения слизистой оболочки;

- общий анализ крови, включая с подсчетом форменных элементов крови и тромбоцитов перед каждым введением фторурацила;

- анализ биохимических показателей водно-солевого обмена;

- печеночные пробы;

- установление уровней мочевой кислоты;

- анализ кала на скрытую кровь.

Следует немедленно прекратить лечение при возникновении таких симптомов: реакции в желудочно-кишечном тракте (стоматит, мукозит, диарея тяжелой степени, рвота тяжелой степени, язвы, кровотечение), лейкоциты < 3000/мкл, тромбоциты < 80000/мкл, побочные реакции со стороны центральной нервной системы (в том числе атаксия и тремор) и со стороны сердечной системы.

Лечение может быть продолжено лишь после исчезновения побочных реакций и если общее состояние пациента это позволяет. При симптомах тяжелой желудочно-кишечной, сердечной или неврологической токсичности восстановление терапии не рекомендуется.

При одновременном применении фторурацила и пероральных антикоагулянтов необходимо проводить тщательный мониторинг протромбинового индекса (протромбин по Квику).

Нельзя проводить вакцинацию живыми вакцинами во время терапии фторурацилом. В период лечения фторурацилом следует избегать любых контактов с людьми, получившими вакцинацию от полиомиелита.

При адекватном лечении фторурацилом обычно развивается лейкопения. Минимальное количество лейкоцитов обычно наблюдается перед седьмым и четырнадцатым днями первого курса терапии, но иногда минимум может наблюдаться через 20 дней. Количество лейкоцитов обычно нормализуется до тридцатого дня.

Рекомендуется ежедневно контролировать количество тромбоцитов и лейкоцитов и прекращать лечение в случае снижения количества тромбоцитов до уровня < 100x 109/л, а лейкоцитов – < 3 х 109/л. При уменьшении количества лейкоцитов ниже 2 х 109/л, особенно при наличии гранулоцитопении, рекомендуется госпитализировать пациентов в больничный изолятор и принимать меры для предотвращения развития системных инфекций. Лечение также необходимо прекращать при кровотечениях и кровоизлияниях любой локализации.

Фторурацил имеет узкий "коридор безопасности" - разница между терапевтическими и токсическими дозами незначительна. Маловероятно, что можно достичь терапевтического эффекта без некоторого токсического действия, поэтому необходимо тщательно отбирать пациентов и подбирать дозы. Фторурацил необходимо с осторожностью назначать больным с нарушением функции почек или печени, а также желтухой. Осторожность также необходима при лечении пациентов, у которых с предыдущих курсов терапии возникала боль в груди, а также больным с кардиологическими заболеваниями в анамнезе. В случае тяжелых кардиотоксических эффектов лечение фторурацилом надо прекратить. Фторурацил может оказывать токсическое действие на сердечную систему даже тех пациентов, у которых отсутствуют проявления заболеваний сердца в анамнезе.

Особая осторожность необходима при лечении пациентов группы высокого риска (получивших высокие дозы лучевой терапии на участок таза, алкилирующие препараты, а также пациентов, перенесших адреналэктомию или гипофизэктомию).

При комбинации с метотрексатом с целью достижения оптимальной эффективности метотрексат не следует применять за 24 часа до приема 5-фторурацила (не наоборот! ).

Пациенты с дефицитом ДПД или низкой активностью ДПД, независимо от причины (также после применения ДПД-ингибиторов, например, енілурацил или противовирусное лекарственное средство сорівудин) находятся в группе особенно высокого риска развития тяжелых и стойких побочных реакций во время лечения 5-фторурацилом. Поэтому рекомендуется провести начальный скрининг активности ДПД. Если побочные реакции тяжелой степени возникают вскоре после начала лечения 5-фторурацилом, следует рассмотреть вероятность дефицита ДПД. Пациентов с дефицитом ДПД не следует лечить 5-фторурацилом.

Из-за возможности возникновения анафилактической реакции должны быть обеспечены меры по контролю шока перед применением 5-фторурацила.

5-фторурацил может быть мутагенным. Пациентам мужского пола, которые проходят лечение 5-фторурацилом, рекомендуется не зачинать ребенка в течение лечения и в течение 6 месяцев после лечения, и обратиться за медицинскими рекомендациями по сохранению спермы из-за возможности тяжелого нарушения сперматогенеза. Пациентам женского пола не следует беременеть во время терапии с помощью 5-фторурацила и следует применять эффективные средства контрацепции.

При планировании ребенка после прекращения лечения рекомендуется получить консультацию генетика.

Повреждения стенок кишечника требуют проведения симптоматического лечения в зависимости от тяжести, например, замещения жидкости. Диарея легкой степени может лечиться с помощью противодиарейных средств. Однако этого недостаточно при диарее от умеренной до тяжелой степени.

Пациентов следует дополнительно предупредить о возможном возникновении стоматита / мукозита, диареи и кровотечения (в частности со стороны желудочно-кишечного тракта). При возникновении первых симптомов следует обратиться к врачу.

Кардиотоксичность

С терапией фторпіримідином ассоциируется кардиотоксичность, включая инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, миокардит, кардиогенный шок, внезапный летальный исход и электрокардиографические изменения (включая очень редкие случаи удлинения QT). Эти побочные явления чаще возникают у пациентов, получающих непрерывную инфузию 5-фторурацила, а не болюсные инъекции. Наличие в анамнезе ишемической болезни сердца может быть фактором риска возникновения побочных реакций для сердечно-сосудистой системы. Поэтому следует обращать внимание на пациентов, которые жаловались на боль в груди во время курса лечения, или пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе. Во время лечения фторурацилом следует регулярно контролировать функцию сердца. В случае возникновения тяжелой кардиотоксичности лечение следует прекратить.

Энцефалопатия

Из постмаркетингового опыта известно о случаях энцефалопатии (включая гиперамонемическую энцефалопатию, лейкоэнцефалопатию), связанных с лечением 5-фторурацилом. Симптомами энцефалопатии являются измененное психическое состояние, спутанность, дезориентация, кома или атаксия. Если у пациента развивается любой из этих симптомов, следует немедленно приостановить лечение и проверить уровень сывороточного аммиака. В случае повышенного содержания аммиака в сыворотке крови нужно принять меры для его снижения.

Необходима осторожность при введении фторурацила пациентам с нарушением функции почек и/ или печени, поскольку они могут иметь повышенный риск гіперамонемії и гіперамонемічної энцефалопатии.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД)

Фермент дигидропиримидиндегидрогеназа (ДПД) играет важную роль в разрушении 5-фторурацила. Нуклеозидные аналоги, например бривудин и соривудин, могут повышать концентрацию в плазме 5-фторурацила и других фторпіримідинів и, таким образом, увеличивать ихню токсичности.

Учитывая это, следует сохранять интервал не менее 4 недель между введением 5-фторурацила и бривудина, соривудина, энилурацила или аналогов.

В случае необходимости активность фермента ДПД проверяют перед применением 5-фторурацила. В случае непреднамеренного введения бривудина пациентам, получавшим 5-фторурацил, следует принять эффективные меры для снижения токсичности 5-фторурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация. Для предотвращения системных инфекций и обезвоживания следует принять все возможные меры.

Редкая, неожиданная и сильная токсичность (например стоматит, диарея, воспаление слизистой оболочки, нейтропения и нейротоксичность), связана с 5-ФУ, объясняется ограниченной активностью ДПД. Пациенты с низкой или отсутствующей активностью ДПД, фермента, участвующего в ликвидации фторурацила, имеют повышенный риск тяжелых, опасных для жизни или смертельных побочных реакций, вызванных фторурацилом. Хотя дефицит ДПД не может быть точно определен, известно, что пациенты с определенными гомозиготными или определенными соединениями гетерозиготной мутации в локусе гена DPYD (например DPYD * 2a, c. 1679T> G, c. 2846A > T и c. 1236G> A/HapB3), которые могут вызвать полное или почти полное отсутствие ферментативной активности ДПД (как видно из лабораторных анализов), имеют высокий риск опасной для жизни или летальной побочной реакции и не должны лечиться 5-фторурацилом. Не было доказано, что рекомендуемая дозировка безопасна для пациентов с полным отсутствием активности ДПД.

Показано, что у пациентов с определенными гетерозиготными вариантами DPYD (включая варианты DPYD * 2A, c. 1679T> G, c. 2846A > T и c. 1236g > A/HapB3) повышенный риск тяжелой токсичности при лечении фторпиримидинами.

Частота гетерозиготного генотипа DPYD * 2A в гене DPYD у пациентов европеоидной расы составляет около 1%, 1, 1% для c. 2846A> T, 2, 6-6, 3% для вариантов c. 1236G> A/HapB3 и от 0, 07 до 0, 1% для c. 1679T> G. Генотипирование для этого аллеля рекомендуется для выявления пациентов с повышенным риском тяжелой токсичности. Данные о частоте этих вариантов DPYD в популяциях, отличных от европеоидных, ограничены. Не исключено, что другие редкие вариации также могут быть связаны с повышенным риском серьезной токсичности.

Для пациентов с частичным дефицитом ДПД (таких, как гетерозиготные мутации в гене DPYD) и где польза от лечения 5-фтурурацилом преобладает над рисками (с учетом пригодности альтернативного нефторпіримідинового химиотерапевтического режима), лечение необходимо проводить с особой осторожностью, под постоянным наблюдением и с корректированием дозы соответственно к токсичности. Таким пациентам следует рассмотреть возможность уменьшения начальной дозы для предотвращения серьезной токсичности. Недостаточно данных для того, чтобы рекомендовать конкретную дозу для пациентов с частичной активностью ДПД, что проверено специфическим тестом. Сообщалось, что варианты DPYD * 2A, c. 1679T> G приводят к большему снижению ферментативной активности по сравнению с другими вариантами с более высоким риском нежелательных эффектов. Влияние уменьшения дозы на эффективность на сегодня неизвестно. Поэтому в случае отсутствия серьезной токсичности дозу можно увеличить при условии тщательного контроля за состоянием пациента. У пациентов с отрицательным результатом теста на вышеупомянутый аллель может существовать риск возникновения тяжелых нежелательных эффектов.

У пациентов с неопределенным дефицитом ДПД, получавших 5-фторурацил, а также у пациентов с отрицательным тестом на специфические изменения DPYD может возникнуть опасная для жизни токсичность, которая проявляется как острое передозировка. В случае острой токсичности 2-4 степени лечение необходимо немедленно приостановить. Решение об отмене препарата следует принимать на основе клинической оценки начала, продолжительности и тяжести наблюдаемой токсичности.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. 5-фторурацил "Эбеве" нельзя применять в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные контрацептивные меры. Если беременность наступает во время лечения, рекомендуется получить консультацию генетика. 5-фторурацил вызывает потенциально тяжелое повреждение для ребенка в утробе матери, если его применять в период беременности.

Кормление грудью. Препарат нельзя применять в период кормления грудью.

Фертильность. Фторурацил может вызвать негативное влияние на репродуктивную систему. Мужчинам, которые получают терапию фторурацилом, не рекомендуется зачинать ребенка во время лечения, а также в течение 6 месяцев после окончания лечения. Мужчинам следует посоветовать перед началом лечения проконсультироваться с специалистами по поводу криоконсервации спермы, поскольку применение фторурацила может привести к необратимому бесплодию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Фторурацил может вызвать тошноту и рвоту, таким образом нарушая способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентам следует воздержаться от управления авто и от работы со сложными механизмами, если они получают лечение фторурацилом.

Способ применения и дозы.

Дозы и схема терапии определяются индивидуально в зависимости от состояния пациента и вида рака, а также в зависимости от того, применяется 5-фторурацил «Эбэвэ» в виде монотерапии или в комбинации с другими видами лечения. Точную дозировку необходимо узнавать из терапевтических протоколов, которые оказались эффективными в лечении определенной болезни.

Начинать лечение 5-фторурацил "Эбеве" необходимо в условиях стационара. Общая суточная доза для взрослых не должна превышать1 г.

Обычно взрослым дозы следует определять из расчета на1 кгреальної массы тела пациента, однако больным с избыточной массой тела, отеками, асцитом и другими формами патологической задержки жидкости в организме дозы определять из расчета на1 кгідеальної массы тела.

5-фторурацил "Эбеве" вводят путем внутривенных инъекций, внутривенных инфузий или внутриартериальных инфузий.

Ниже приведены ориентировочные рекомендации по дозам.

Начальная терапия при ежедневном применении:

- как внутривенная (в/в) инфузия 15 мг/кг или 600 мг/м2 в течение 4 часов ежедневно до начала возникновения побочных эффектов.

- как в/в инъекция: медленное в/в (от 2 до 3 мин) введения 12 мг/кг или 480 мг/м2, на 1, 2 и 3-й день;

Если признаки токсичности не наблюдаются, применять 6 мг/кг, или 240 мг/м2, на 5, 7 и 9 день.

Начальная терапия на еженедельной основе:

Медленное введение в/в 15 мг/кг или 600 мг/м2, один раз в неделю.

Поддерживающая терапия.

Как только ремиссия будет достигнута, или после уменьшения побочных эффектов, а именно при дальнейшем увеличении количества лейкоцитов до 3000 – 4000/мкл, тромбоцитов до 80000 – 100000/мкл:

5-10 мг/кг или 200-400 мг/м2 в/в раз в неделю.

Максимальная суточная доза не должна превышать 1 г. Все дозы применяются для пациентов с нормальной массой тела, то есть для пациентов с ожирением, асцитом или отеками, необходимо провести коррекцию дозы.

Когда фторурацил сочетается с другими цитостатическими средствами с аналогичным профилем побочных эффектов или с лучевой терапией, доза должна быть соответственно уменьшена. В таком случае препарат применяют в форме 24-часовой непрерывной внутривенной капельной инфузии.

Лечение колоректального рака

Во время начального курса терапии препарат можно вводить путем инфузий или инъекций. Инфузии лучше, поскольку при таком способе введения возникает меньше токсических эффектов.

Внутривенные инфузии. Суточную дозу 15 мг/кг массы тела (600 мг/м2 поверхности тела), но не более 1 г/инфузию, разводить 300-500 мл 5 % раствора глюкозы или 0, 9% раствора натрия хлорида. Раствор для инфузий вводить внутривенно в течение 4 часов. В последующие дни вводить препарат в такой же дозе, пока не проявляются токсические эффекты или общая доза не достигнет 12-15 г. Некоторым пациентам вводили до30 гфторурацилу по1 г в сутки (максимальная суточная доза). При появлении нежелательных побочных эффектов со стороны системы кроветворения и желудочно-кишечного тракта следующее введение препарата следует отложить до восстановления гематологических показателей и исчезновения токсических эффектов. Альтернативно 5-фторурацил "Эбеве" можно вводить путем непрерывных 24-часовых внутривенных инфузий.

Внутривенные инъекции. По 12 мг/кг массы тела (480 мг/м2) вводить путем внутривенных инъекций ежедневно в течение 3 дней. При отсутствии признаков токсических эффектов можно продолжать вводить препарат в дозе 6 мг/кг массы тела (240 мг/м2) в пятый, седьмой и девятый дни курса. Для поддерживающей терапии препарат вводят в дозе 5-10 мг/кг массы тела (200-400 мг/м2 поверхности тела) 1 раз в неделю.

При появлении нежелательных побочных эффектов следующее введение препарата откладывают до снижения токсических эффектов.

Лечение рака молочной железы

Для лечения рака молочной железы 5-фторурацил «Эбэвэ» применять в комбинации с другими химиопрепаратами, например метотрексатом и циклофосфамидом или доксорубицином и циклофосфамидом.

При таких схемах лечения 5-фторурацил «Эбэвэ» вводить внутривенно по 10-15 мг/кг массы тела (400-600 мг/м2 поверхности тела) в первый и восьмой дни курса длительностью 28 суток.

5-фторурацил «Эбэвэ» также можно вводить путем непрерывной 24-часовых внутривенных инфузий, при этом обычная доза составляет 8, 25 мг/кг массы тела (350 мг/м2 поверхности тела).

Способ введения

Фторурацил следует применять строго путем внутривенной инфузии. Препарат следует вводить путем инфузий или инъекций после разведения в 0, 9 % растворе хлорида натрия или растворе глюкозы 5 %.

Необходимо избегать экстраваскулярного применения.

Специальные инструкции по дозировке

Рекомендуемые дозы следует уменьшить на одну третью или одну вторую в случае кахексии, после серьезного хирургического вмешательства, при миелосупрессии (лейкоциты < 4, 000/мкл, тромбоциты < 100, 000 / мкл) и при тяжелом нарушены функции печени и почек.

Почечная или печеночная дисфункция

У больных с нарушением функции почек или печени следует быть осторожным и, при необходимости, дозу уменьшают.

Особые группы пациентов

При лечении пациентов пожилого возраста корректировать дозы нет необходимости.

Набирать раствор из флакона / ампулы необходимо непосредственно перед использованием.

Если в результате охлаждения в препарате образуется осадок, его следует растворить путем нагревания до 60оСта интенсивного взбалтывания. Перед применением препарат охладить до температуры тела.

Дети.

Рекомендации по лечению фторурацилом детей не разработаны.

Передозировка.

Симптомы

Острые: психотические реакции, сонливость, усиление действия седативных препаратов, усиление токсического действия алкоголя.

Если нужен седативный эффект, можно назначить диазепам внутривенно в малых дозах (например начиная с 5 мг) при постоянном мониторинге функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Хронические: угнетение функции костного мозга, вплоть до развития агранулоцитоза и критической тромбоцитопении, тенденция к кровотечениям, язвы желудочно-кишечного тракта, диарея, алопеция.

Признаки интоксикации: следующие побочные реакции проявляются по мере роста передозировки: тошнота; рвота; диарея; тяжелое воспаление слизистых оболочек; образование язв желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения; миелосупрессия (тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз).

Лечение

Специфический антидот фторурацила неизвестен. С профилактической целью применять трансфузии лейкоцитарного или тромбоцитарного концентратов. Необходимо обеспечивать адекватную гидратацию и диурез, а также корректировать нарушение баланса электролитов. В гемодиализе обычно нет нужды. Пациент должен находиться под пристальным медицинским наблюдением для самого быстрого выявления гематологических и поздних желудочно-кишечных осложнений. Дальнейшее лечение симптоматическое.

В случае появления признаков интоксикации введение фторурацила следует немедленно прекратить. Следует начать симптоматические терапевтические мероприятия.

Выраженную миелосупрессию следует лечить в условиях стационара. Терапия миелосупрессии включает, если необходимо, восстановление утраченных компонентов крови и антибактериальную терапию. Может потребоваться размещение пациента в асептической комнате.

Мониторинг гематологических показателей следует проводить в течение 4 недель после того, как произошла передозировка.

Если необходимо продолжить терапию с помощью 5-фторурацила, несмотря на побочные реакции со стороны нервной системы, следует назначать применение сосудорасширяющих средств для предупреждения спазмов коронарной артерии.

Побочные реакции.

Наиболее распространенными и серьезными побочными реакциями при применении фторурацила являются токсические эффекты со стороны костного мозга и расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Далее приведены категории частоты нежелательных реакций:

Очень часто: ≥1/10; часто > 1/100, < 1/10; нечасто ≥ 1/1000, < 1/100; редко ≥ 1/10000, < 1/1000; единичные < 1/10 000; частота неизвестна (не может быть установлена на основе имеющихся данных).

Инфекции и инвазии

Очень часто: инфекции.

Нечасто: лихорадка.

Частота неизвестна: инфекционные заболевания, сепсис.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто: миелосупрессия (один из дозолімітуючих побочных эффектов), нейтропения и тромбоцитопения (обе от среднего до крайне тяжелой степени тяжести), лейкопения, анемия, носовые кровотечения, иммуносупрессия.

Часто: фебрильная нейтропения.

Очень редко: агранулоцитоз, панцитопения.

Лейкопения больше всего выражена 9-14 дней после применения; через 30 дней количество лейкоцитов обычно снова в норме.

Степень тяжести (степени I-IV по шкале Национального института рака США NCI) миелосупрессии зависит от метода введения препарата (внутривенно, болюсна инъекция или внутривенная непрерывная инфузия) и от его дозировки. Нейтропения развивается после каждого терапевтического цикла с внутривенным болюсным введением фторурацила в соответствующих дозах (максимальное снижение показателей нейтрофилов: на 9-14-й (- 20-й) день лечения; возвращение к норме: обычно после 30-го дня).

Со стороны иммунной системы

Очень часто: иммуносупрессия с увеличением частоты инфекций.

Редко: генерализованные аллергические реакции, анафилаксия, анафилактический шок.

Метаболические расстройства

Очень часто: гиперурикемия.

Расстройства психики

Редко: спутанность сознания.

Со стороны нервной системы

Нечасто: нистагм, головная боль, головокружение, симптомы болезни Паркинсона, пирамидные симптомы, эйфория, сонливость.

Единичные: дисгезия, периферическая нейропатия. Были сообщения о симптомах лейкоэнцефалопатии, включая атаксию, которая обратима после немедленного прекращения. Проблемы с речью, острый мозочковий синдром, дизартрия, спутанность сознания, дезориентация, миастения, афазия, судороги или кома у пациентов, которые получают высокие дозы 5-фторурацила, и у пациентов с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы, почечная недостаточность.

Частота неизвестна: гіперамоніємічна энцефалопатия.

Со стороны органов зрения

Нечасто: чрезмерное слезотечение и стеноз слезных каналов, нечеткость зрения, нарушение движения глаз, неврит зрительного нерва, диплопия, снижение остроты зрения, светобоязнь, конъюнктивит, воспаление век; эктропион, вызванный образованием рубцов, и фиброз слезных желез.

Со стороны сердечной системы.

Очень часто: нарушения ЭКГ, характерные для ишемии.

Часто: боль в грудной клетке, похожая на стенокардию.

Нечасто: аритмия, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, миокардит, сердечная недостаточность, дилятативна кардиомиопатия и кардиогенный шок.

Единичные: остановка сердца и внезапный сердечный летальный исход.

Кардиотоксические побочные эффекты преимущественно развиваются во время или в течение нескольких часов после первого терапевтического цикла.

Пациенты с уже существующей ишемической болезнью сердца или кардиомиопатией имеют больший риск развития кардиотоксических побочных эффектов.

Частота неизвестна: перикардит.

Со стороны сосудистой системы

Нечасто: гипотония.

Редко: церебральная, ишемия кишечника и периферическая ишемия, синдром Рейно, тромбоэмболия, тромбофлебит.

Со стороны дыхательной системы

Очень часто: бронхоспазм.

Со стороны ЖКТ

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта являются очень частыми и могут угрожать жизни.

Очень часто: мукозит (стоматит, фарингит, эзофагит, проктит), анорексия, водянистая диарея, тошнота, рвота (могут лечиться с помощью противорвотных и противодиарейных средств, соответственно).

Нечасто: обезвоживание, сепсис, желудочно-кишечные язвы и кровотечение, отторжение некротических масс.

Были сообщения о проктите и диарее тяжелой степени, тошноте и рвоте с прогрессированием от легкой до очень тяжелой степени.

Степени тяжести (степень I-IV по классификации Национального Института Рака) желудочно-кишечных побочных реакций зависит от дозы и способа применения. При непрерывной в/в инфузии стоматит более вероятен, чем миелосупрессия, что является дозолимитирующим фактором.

Наблюдались редко случаи повреждения клеток печени и отдельные случаи некроза печени, иногда с летальным исходом.

Гепатобилиарные расстройства

Нечасто: печеночный цитолитический синдром.

Очень редко: некрозы печени (порой летальные), склероз желчных путей, холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: алопеция, медленное заживление ран.

Нечасто: дерматит, изменения кожи (в частности сухость кожи, трещины, эрозии, эритема, высыпания), зуд, фоточувствительность, кожные аллергические реакции, пигментация, гиперпигментация или депигментация в виде полос вблизи вен, изменения ногтей (например диффузная поверхностная пигментация синего цвета, гиперпигментация, дистрофия ногтей), боль и утолщение ногтевой платины (паронихия) и оніхоліз).

Необычным осложнением при болюсном введении высоких доз и при длительных непрерывных инфузиях фторурацила является синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. Синдром начинается с дизестезии ладоней и подошв, что прогрессирует до покраснения, боли, шелушения и чувствительности. Имеет место сопутствующий симметричный отек и эритема ладоней и стоп. Так называемый «Ладонно-подошвенный синдром» связан с дисестезією покраснением, отеком, болью и шелушением кожи ладоней и подошв и возникает очень часто после непрерывного в/в введения и часто после в/в болюсной инъекции.

Со стороны костно-мышечной системыи соединительной ткани

Нечасто: некроз носовых костей, Мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Нечасто: почечная недостаточность, гиперурикемия.

Со стороны эндокринной системы

Неизвестно: повышение уровня общего тироксина (T4) и общего трийодтиронина (T3) в сыворотке крови без повышения свободного T4 и тиреотропина без клинических признаков гипертиреоза.

Со стороны репродуктивной системы

Нечасто: нарушение сперматогенеза и овуляции.

Эффекты общего характера и местные реакции

Очень часто: истощение, общая астения, утомляемость, апатия, лихорадка.

Лабораторные показатели

Одиночные: отмечались единичные случаи увеличения протромбинового времени при комбинированном применении фторурацила и варфарина.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25oC. Не охлаждать и не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

5-фторурацил«Эбэвэ» необходимо разводить только 0, 9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы.

5-фторурацил не следует разводить сильными буферными растворами с рН < 8, так как 5-фторурацил выпадают в осадок в такой среде. Не смешивать с другими химиотерапевтическими растворами.

Сообщалось о несовместимости с такими веществами

Цисплатин, цитарабин, диазепам, доксорубицин, дроперидол, филграстим, нитрат галлия, лейковорин, метотрексат, метоклопрамид, морфий, ондансетрон, растворы для парентерального питания, винорелбин.

Совместимость с шариком " Эбеве»

5-фторурацил нельзя смешивать в одной инфузии с кальция фолинатом, поскольку может образоваться осадок. 5-фторурацил 50 мг/мл кальция с фолінатом 20 мг/мл, с или без 5 % раствора декстрозы в воде, оказались несовместимы, при смешивании в разных количествах и хранении при 4 °С, 23 °С или 32 °С в поливинилхлоридных контейнерах. 5-фторурацил "Эбеве" не следует смешивать с другими химиотерапевтическими растворами.

Растворы для инфузий с концентрацией 0, 35 мг/мл и 15, 0 мг/мл, приготовленные путем разведения 5-фторурацила «Эбэвэ» 5 % раствором глюкозы или 0, 9% раствором натрия хлорида, является химически и физически стабильным в течение 28 суток в случае хранения при комнатной температуре в защищенном от света месте. Использовать только прозрачные растворы.

Возможно образование осадка в виде кристаллов в случае хранения при температуре ниже 15 °C. Однако их можно повторно растворить, подогревая к60 °C на водяной бане, сопровождая интенсивным взбалтыванием. Перед инъекцией остудить до температуры тела.

Упаковка.

По 5 мл (250 мг) или 10 мл (500 мг) или 20 мл (1000 мг), или по 100 мл (5000 мг) концентрата во флаконе из коричневого стекла, закупоренный пробкой из бромбутилового каучука и алюминиевым обжимным колпачком; 1 флакон в картонной коробке; по 5 мл (250 мг) или 10 мл (500 мг) концентрата в ампуле из бесцветного стекла, 5 ампул в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ЭБЕВЕ Фарма ГЭС. М. Б. Х. Нфг. КГ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия.