АЛЬФА НОРМИКС таблетки 200 мг

Альфасигма С.П.А.

для медицинского применения лекарственного средства

АЛЬФА НОРМИКС

(ALFA NORMIXâ)

Состав:

действующее вещество: рифаксимин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 200 мг рифаксимина;

вспомогательные вещества: натрия крахмалгликолят (тип А), глицерола дистеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, целлюлоза микрокристаллическая, гипромелоза, титана диоксид (E 171), динатрия эдетат, пропиленгликоль, железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: розовые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые при кишечных инфекциях. Антибиотики. Рифаксимин. Код АТХ А07А А11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Препарат Альфа Нормикс содержит действующее вещество рифаксимин в полиморфной форме α. Рифаксимин-это антибиотик широкого спектра действия, который является полусинтетическим производным рифамицина SV. Подобно другим рифамицинам, он необратимо связывает β-субъединицы ДНК-зависимой РНК-полимеразы бактерий и таким образом ингибирует синтез бактериальных РНК и белков. Это необратимое связывание с ферментом обусловливает бактерицидное действие рифаксимина относительно чувствительных бактерий.

Рифаксимин имеет широкий спектр антимикробного действия в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий, вызывающих кишечные инфекции.

Широкий спектр антибактериального действия рифаксимина обусловливает уменьшение в кишечнике количества патогенных бактерий, вызывающих некоторые заболевания или вовлеченные в их патогенез.

Рифаксимин может уменьшать:

- выработка бактериями аммиака и других токсических соединений, что происходит при патогенезе и развитии клинических симптомов печеночной энцефалопатии при тяжелых заболеваниях печени с нарушениями детоксикационной функции;

- гиперпролиферацию бактерий при синдроме чрезмерного роста кишечных бактерий;

- количество бактерий в кишечных дивертикулах, которые могут вызывать интра-и перидивертикулярное воспаление и, вероятно, существенно влиять на развитие симптомов и осложнений дивертикулеза;

- антигенные стимулы, которые при наличии генетически обусловленных дефектов в иммунорегуляции и/или барьерной функции слизистой оболочки кишечника могут провоцировать или поддерживать хроническое воспаление кишечника;

- риск инфекционных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах.

Механизм резистентности

Развитие резистентности к рифаксимину обусловлено, в первую очередь, обратимой хромосомной одноступенчатой перестройкой генагроВ, кодирующей бактериальную РНК-полимеразу. Распространенность резистентности среди бактерий, выделенных у пациентов с диареей путешественников, очень низкая.

Клинические исследования, изучавшие изменения чувствительности кишечной флоры у пациентов с диареей путешественников во время 3-дневного курса лечения рифаксимином, не смогли выявить резистентных к лекарственному средству грамположительных (например, энтерококки) или грамотрицательных (E. coli) микроорганизмов.

Развитие резистентности в нормальной кишечной бактериальной флоре исследовался при приеме повторных высоких доз рифаксимина здоровыми добровольцами и пациентами с воспалительным заболеванием кишечника. Во время исследования развились штаммы, резистентные к рифаксимину, но они были нестабильными и не колонизировали желудочно-кишечный тракт и не вытесняли штаммы, чувствительные к действию рифаксимина. После прекращения лечения резистентные штаммы быстро исчезли.

Доклинические и клинические данные позволяют предположить, что лечение рифаксимином пациентов-носителейMycobacteriumtuberculosis иNeisseriameningitidesне будет приводить к развитию резистентности к рифампицину.

Чувствительность

Рифаксимин является антибактериальным агентом, не имеющим способности абсорбироваться. Результаты тестирования чувствительностиinvitro нельзя использовать для надежного установления чувствительности или резистентности бактерий к действию рифаксимина. В настоящее время данных для установления клинической границы чувствительности к рифаксимину недостаточно.

В условияхinvitroоценивалось действие рифаксимина на различные патогены, вызывающие диарею путешественников в 4 разных регионах мира, а именно наэтес (энтеротоксигеннаяE. coli), EAEC (ентероагрегативнаE. coli), Salmonellaspp. , Shigellaspp. , Non-V. choleraevibrios, Plesiomonasspp. , Aeromonasspp. , Campylobacterspp. Значение МИС90 (минимальная ингибирующая концентрация) для выделенных бактериальных образцов, которое составляло 32 мкг/мл, легко достигается в просвете кишечника через высокие концентрации рифаксимина в фекалиях.

Благодаря очень низкой абсорбции из желудочно-кишечного тракта рифаксимин в полиморфной форме α действует местно в просвете кишечника и клинически не эффективен против инвазивных патогенов, даже в случае чувствительности этих бактерий к нему в условияхinvitro.

Клиническая эффективность

Клинические исследования лечения пациентов с диареей путешественников показали клиническую эффективность рифаксимина в отношении ЭТЕС (энтеротоксигеннаE. coli) таЕАЕС (ентероагрегативнаE. coli). Эти бактерии в основном являются причиной диареи путешественников у лиц, путешествующих в средиземноморские страны или тропические или субтропические регионы.

Педиатрическая группа пациентов

Было проведено 9 исследований эффективности применения рифаксимина при лечении диареи бактериального происхождения (что было подтверждено до, во время или после лечения), в которых среди 371 участника преимущественно в возрасте от 2 лет 233 ребенка принимали рифаксимин.

Как отдельные исследования, так и метаанализ их результатов указывают на наличие положительного ответа на применение рифаксимина для лечения острой диареи при подтверждении или при подозрении, что она вызвана неинвазивными бактериями, чувствительными к рифаксимину, такими какE. coli.

В этих ограниченных клинических исследованиях для лечения детей в возрасте от 6 до 12 лет чаще всего применяли дозу 20 − 30 мг рифаксимина/кг/сут, которую разделяли на 2 − 4 приема.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Результаты фармакокинетических исследований показали практическое отсутствие абсорбции рифаксимина в полиморфной форме α (менее 1 %) после перорального приема. В сравнительных фармакокинетических исследованиях было показано, что абсорбция других полиморфных форм рифаксимина больше, чем абсорбция полиморфной формы α.

После применения терапевтических доз препарата как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с пораженной слизистой оболочкой кишечника (пациенты с язвенным колитом или болезнью Крона) уровне рифаксиміну в плазме крови были очень низкими (менее 10 нг/мл).

При применении рифаксимина в течение 30 минут после употребления пищи с высоким содержанием жира наблюдалось клинически незначимое увеличение системной абсорбции рифаксимина.

Распределение

Рифаксимин умеренно связывается с белками плазмы крови человека. В условияхinvivoсредняя степень связывания рифаксимина с белками составляла 67, 5% у здоровых добровольцев и 62% у пациентов с поражением печени.

Метаболизм

В исследованиях было показано, что рифаксимин не метаболизируется во время прохождения через желудочно-кишечный тракт.

Было установлено, что с мочой выводится 0, 025% введенной дозы рифаксимина и менее 0, 01% дозы метаболизируется до 25-дезацетилрифаксимина – единственного идентифицированного метаболита рифаксимина у человека.

Вывод

Результаты исследования с радиоактивно меченым рифаксиміном дают возможность предположить, что он почти исключительно и полностью выводится с фекалиями (96, 9 % введенной дозы). Мочевое выведение Меченого рифаксимина не превышает 0, 4% введенной дозы.

Линейность / нелинейность

Считается, что скорость и степень системного действия рифаксимина у человека характеризуется нелинейной дозозависимой кинетикой, что согласуется с возможностью ограничения абсорбции скоростью растворения рифаксимина.

Педиатрическая группа пациентов

Фармакокинетические параметры рифаксимина у пациентов педиатрической группы любого возраста не изучались.

Клинические характеристики.

Показания.

- Желудочно-кишечные инфекции, вызванные бактериями, чувствительными к рифаксимину, такие как острые желудочно-кишечные инфекции и диарея путешественников;

- синдром чрезмерного роста бактерий в тонкой кишке;

- печеночная энцефалопатия;

- дивертикулярная болезнь кишечника (дивертикулит) в стадии обострения и хроническое воспаление кишечника;

- профилактика инфекционных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах.

Противопоказания.

- Гиперчувствительность к рифаксимину, другим производным рифамицина или к любым вспомогательным веществам препарата; реакции гиперчувствительности включают эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек и анафилаксию;

- непроходимость кишечника;

- тяжелые язвенные поражения кишечника.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Опыт одновременного применения рифаксимина с другими антибактериальными средствами группы рифамицина для лечения системных бактериальных инфекций отсутствует.

Данные исследованийinvitroсвидетельствуют, что рифаксимін не ингибирует основные ферменты системы цитохрома Р450 (1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4), которые отвечают за метаболизм лекарственных средств. В исследованиях индукцииinvitroрифаксимин не вызывал индукциюсур1а2 таСУР2В6, но выступал слабым индуктором изоферментусур3а4 цитохрома Р450.

В клинических исследованиях лекарственных взаимодействий с участием здоровых добровольцев было показано, что рифаксимин существенно не влияет на фармакокинетику субстратов ферментуСУР3А4. Однако у пациентов с поражением печени нельзя исключать вероятность того, что рифаксимін может уменьшать эффективность одновременно применяемых субстратов ферментуСУР3А4 (например варфарина, противоэпилептических и противоаритмической средств и пероральных контрацептивов), что обусловлено увеличением системного действия рифаксиміну у таких пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами.

При назначении рифаксимина пациентам, принимающим варфарин, сообщалось как об уменьшении, так и об увеличении показателей международного нормализованного соотношения. Если такое совместное назначение необходимо, следует проводить тщательный мониторинг международного нормализованного соотношения при добавлении или отмене рифаксимина. Может потребоваться корректировка дозы пероральных антикоагулянтов.

Результаты исследованияinvitro позволяют предположить, что рифаксимин является субстратом с умеренным сродством с гликопротеином-Р (P-gp) и что он метаболизируется с участием ферментуСУР3А4. Неизвестно, может ли увеличивать системное действие рифаксимина одновременное применение с препаратами, ингибирующими СУР3А4.

У здоровых добровольцев одновременное применение разовой дозы 600 мг циклоспорина, который является сильным ингибитором гликопротеина-Р, и разовой дозы 550 мг рифаксиміну приводило к 83-разового и 124-кратного увеличения средних значеньСмах таAUC∞для рифаксиміну. Клиническое значение такого роста системного действия неизвестно.

В исследованияхinvitroизучался потенциал лекарственных взаимодействий, происходящих на уровне транспортных систем; результаты этих исследований позволяют предположить, что клинические взаимодействия между рифаксиміном и другими соединениями, которые выводятся за участюР-gp и других транспортных белков (MRP2, MRP4, BCRP іВЅЕР), маловероятны.

В случае одновременного применения рифаксимин следует принимать по меньшей мере через 2 часа после приема активированного угля.

Особенности применения.

Клинические данные показывают, что рифаксимин неэффективен при лечении кишечных инфекций, вызванных инвазивными кишечными патогенами, такими какCampylobacterjejuni, Salmonellaspp. иShigellaspp. , которые обычно вызывают диарею, сопровождающуюся лихорадкой, кровянистыми и очень частыми испражнениями. Если симптомы диареи ухудшаются или не улучшаются в течение 48 часов применение препарата следует отменить и назначить альтернативную антимикробную терапию.

Почти для всех антибиотиков, включая рифаксимин, сообщалось о случаях диареи, вызваннойClostridiumdifficile (CDAD). Потенциальная связь лечения рифаксимином зCDAD и псевдомембранозным колитом нельзя исключать.

Рифаксимин следует назначать с осторожностью одновременно с ингибиторами гликопротеина-р, такими как циклоспорин.

Несмотря на незначительную абсорбцию, рифаксимин подобно другим производным рифамицина может окрашивать мочу в красноватый цвет, о чем следует предупредить пациентов.

При назначении рифаксимина пациентам, принимающим варфарин, сообщалось как об уменьшении, так и об увеличении показателей международного нормализованного соотношения (что сопровождалось явлениями кровотечения в некоторых случаях). Если такое совместное назначение необходимо, следует проводить тщательный мониторинг международного нормализованного соотношения при добавлении или отмене рифаксимина. Для поддержания желаемого уровня антикоагуляции может потребоваться коррекция дозы пероральных антикоагулянтов.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Данные по применению рифаксимина беременными женщинами отсутствуют. В исследованиях не было обнаружено непосредственного или опосредованного вредного влияния рифаксимина на фертильность животных.

В качестве меры предосторожности применение рифаксимина в период беременности не рекомендуется.

Неизвестно, проникают ли рифаксимин и его метаболиты в грудное молоко человека, поэтому нельзя исключать риска для младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Следовательно, в период кормления грудью следует принять решение о прекращении или грудного кормления или применения препарата, учитывая при этом пользу грудного вскармливания для ребенка и необходимость лечения для матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Если во время лечения препаратом наблюдается головокружение или сонливость, следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет: от 1 таблетки 3 раза в сутки до 2 таблеток 2 − 3 раза в сутки (соответствует суточной дозе 600 − 1200 мг рифаксимина).

Продолжительность лечения не должна превышать 7 дней и зависит от клинического ответа на лечение. Повторный курс лечения можно проводить с перерывом продолжительностью 20 − 40 дней.

Применяемые дозы и частота приема могут быть изменены по рекомендации врача.

Способ применения

Принимать перорально, запивая стаканом воды. Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Поскольку различий в безопасности и эффективности рифаксимина при применении молодыми пациентами и пациентами пожилого возраста нет, при назначении препарата пациентам пожилого возраста корректировать дозу не нужно.

Пациенты с поражением печени

Имеющиеся клинические данные указывают на увеличение системного действия рифаксимина у пациентов с поражением печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Несмотря на это, увеличение системного действия рифаксимина у пациентов с поражением печени следует рассматривать с учетом местного действия рифаксимина в желудочно-кишечном тракте и его низкой системной биодоступности, а также имеющихся данных по безопасности при применении рифаксимина пациентами с циррозом печени. Следовательно, благодаря местному действию корректировка дозы рифаксимина таким пациентам не рекомендуется.

Пациенты с поражением почек

Клинические данные применения рифаксимина пациентами с поражением почек отсутствуют. Хотя для таких пациентов изменения дозы не предвидится, пациентам с поражением почек препарат следует назначать с осторожностью.

Дети.

Поскольку эффективность, дозировка и безопасность применения рифаксимина при лечении детей в возрасте до 12 лет не были установлены, рекомендации по дозировке препарата для таких пациентов отсутствуют.

Передозировка.

В клинических исследованиях лечения пациентов с диареей путешественников дозы рифаксимина до 1800 мг/сутки переносились без развития каких-либо тяжелых клинических проявлений. Прием пациентами и здоровыми добровольцами доз до 2400 мг рифаксимина в сутки в течение 7 дней не приводил к каким-либо значимым клиническим симптомам, связанным с применением высоких доз.

В случае передозировки рекомендуется проведение симптоматического и поддерживающего лечения.

Побочные реакции.

Клинические исследования: в ходе дважды слепых контролируемых исследований и клинической фармакологии, в которых рифаксимін сравнивали с плацебо или другими антибиотиками, были получены результаты, которые дают возможность количественно оценить частоту развития побочных реакций.

Примечание. Большинство указанных побочных реакций (в том числе расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта) также могут быть симптомами основного заболевания; в клинических исследованиях они наблюдались с той же частотой, что и при приеме плацебо.

Післяреєстраційний опыт: во время постмаркетинговых исследований применения рифаксиміну дополнительно сообщалось о следующие побочные реакции, частота развития которых неизвестна (нельзя установить на основании имеющихся данных).

Побочные реакции, развитие которых по меньшей мере возможно связанное с рифаксиміном, классифицированные в соответствии с классами систем органов, а также частоты возникновения таким образом: очень распространенные (≥ 1/10); распространенные (≥ 1/100 до < 1/10); нераспространенные (≥ 1/1000 до < 1/100); редкие (≥ 1/10000 до < 1/1000); редкие (< 1/10000); частота неизвестна (частоту нельзя установить на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии

Нераспространенные: кандидоз, герпесная инфекция, назофарингит, фарингит, инфекции верхних дыхательных путей.

Частота неизвестна: клостридиальная инфекция.

Расстройства со стороны кровяной и лимфатической систем

Нераспространенные: лимфоцитоз, моноцитоз, нейтропения.

Частота неизвестна: тромбоцитопения.

Расстройства со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности.

Расстройства метаболизма и питания

Нераспространенные: снижение аппетита, дегидратация.

Психические расстройства

Нераспространенные: аномальный сон, депрессивное настроение, бессонница, нервозность.

Расстройства со стороны нервной системы

Распространенные: головокружение, головная боль.

Нераспространенные: гипестезия, мигрень, парестезия, головная боль в области придаточных пазух носа, сонливость.

Частота неизвестна: предобморочное состояние.

Расстройства со стороны органа зрения

Нераспространенные: диплопия.

Расстройства со стороны органа слуха и внутреннего уха

Нераспространенные: боль в ушах, вертиго.

Сердечные расстройства

Нераспространенные: учащенное сердцебиение.

Сосудистые расстройства

Нераспространенные: повышение артериального давления, приливы.

Дыхательные, торакальные и медиастинальные расстройства

Нераспространенные: кашель, сухость в горле, одышка, заложенность носа, орофарингеальная боль, ринорея.

Желудочно-кишечные расстройства

Распространенные: абдоминальная боль, запор, внезапные позывы к дефекации, диарея, метеоризм, ощущение растяжения в брюшной полости, тошнота, рвота, ректальные тенезмы.

Нераспространенные: боль в верхней части брюшной полости, асцит, сухость губ, диспепсия, расстройства желудочно-кишечной сократимости, твердый стул, стул с кровью или слизью, расстройства вкусовых ощущений.

Гепатобилиарные расстройства

Нераспространенные: повышение уровня аспартатаминотрансферазы.

Частота неизвестна: отклонения в лабораторных параметрах печеночной функции.

Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани

Нераспространенные: высыпания, крапивница и экзантема, солнечные ожоги (имеется в виду не чувствительность, а именно солнечные ожоги).

Частота неизвестна: ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит, дерматит, экзема, эритема, прурит, пурпура, крапивница.

Расстройства со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани

Нераспространенные: боль в спине, мышечный спазм, Мышечная слабость, миалгия, боль в шее.

Расстройства со стороны почек и мочевыводящих путей

Нераспространенные: кровь в моче, гликозурия, полакиурия, полиурия, протеинурия.

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нераспространенные: полименорея.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Распространенные: повышение температуры.

Нераспространенные: астенические состояния, простуда, холодный пот, гипергидроз, гриппоподобный синдром, периферический отек, боль и ощущение дискомфорта.

Другие

Частота неизвестна: отклонение значений международного нормализованного соотношения.

Срок годности. 3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 12 таблеток в блистере; по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Альфасігма С. п. А. /AlfasigmaS. p. A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления деятельности.

Виа Энрико Ферми 1, 65020 Аланно (Пескара), Италия/

Via Enrico Fermi 1, 65020 Alanno (Pescara), Italy.