АВОДАРТ капсулы 0,5 мг

Делфарм Познань С.А.

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

(AVODART)

Состав:

действующее вещество: дутастерид;

1 капсула содержит дутастерид 0, 5 мг;

вспомогательные вещества: каприловой / каприновой кислоты монодиглицериды, бутилгидрокситолуол (е 321);

оболочка капсулы: желатин, глицерин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), триглицериды средней цепи и лецитин.

Лекарственная форма. Капсулы мягкие желатиновые.

Основные физико-химические свойства: бледно-желтые непрозрачные продолговатые мягкие желатиновые капсулы с маркировкой GX CE2.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Ингибиторы тестостерон-5a-редуктазы. Код АТХ G04C B02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Дутастерид – двойной ингибитор 5а-редуктазы, тормозит как тип 1, так и тип 2 изоферментов 5a-редуктазы, отвечающих за преобразование тестостерона в 5a-дигидротестостерон. Дигидротестостерон – это андроген, который в первую очередь отвечающий за гиперплазию ткани предстательной железы. Максимальное уменьшение дигидротестостерона на фоне приема Аводарта зависит от дозы и наблюдается в первые 1-2 недели. После 1-й и 2-й недели применения Аводарта в суточной дозе 0, 5 мг средняя концентрация дигидротестостерона уменьшается на 85 и 90% соответственно.

У больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, которые получали 0, 5 мг дутастериду на сутки, среднее снижение уровня дигидротестостерона составляло 94 % через 1 год и 93 % – через 2 года лечения, средний уровень тестостерона повышался на 19 % через 1 и через 2 года.

Фармакокинетика. Дутастерид применяют перорально в виде раствора в мягких желатиновых капсулах. После приема разовой дозы 0, 5 мг пик концентрации препарата в сыворотке крови наблюдается через 1-3 часа. Абсолютная биодоступность составляет 60%. Биодоступность не зависит от приема пищи.

Дутастерид после однократного или многократного приема имеет большой объем распределения (от 300 до500 л). Процент связывания с белками-более 99, 5%.

При применении в суточной дозе 0, 5 мг 65 % постоянной устойчивой концентрации дутастериду в сыворотке крови достигается через 1 мес лечения и около 90 % – через 3 месяца. Стабильная концентрация дутастерида примерно 40 нг / мл в сыворотке достигается после 6 месяцев применения в суточной дозе 0, 5 мг. Как и в сыворотке крови, устойчивая концентрация дутастерида в семенной жидкости достигается через 6 месяцев. После 52 недель лечения средняя концентрация дутастерида в семенной жидкости составляет 3, 4 нг/мл (в пределах 0, 4-14 нг/мл). Процент распределения дутастерида из сыворотки в семенную жидкость составляет около 11, 5%.

In vitroдутастерид метаболизируется ферментами CYP3A4 цитохрома Р450 человека до двух моногідроксильних метаболитов.

По данным спектрометрического анализа в сыворотке человека обнаруживается неизмененный дутастерид, 3 главных метаболита (4-гидроксидутастерид, 1, 2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 малых метаболита (6, 4-дигидроксидутастерид и 15 - гидроксидутастерид).

Дутастерид интенсивно метаболизируется. После перорального приема дутастериду в дозе 0, 5 мг/сутки от 1 до 15, 4 % (в среднем 5, 4 %) примененной дозы выводится с калом в виде неизмененного дутастериду. Остальные примененной дозы выводится в виде метаболитов.

В моче обнаруживаются лишь следы неизмененного дутастерида (менее 0,1% примененной дозы). Конечный период полувыведения дутастерида составляет 3-5 недель. Остатки дутастерида в сыворотке крови могут быть обнаружены через 4-6 месяцев после окончания лечения.

По данным изучения фармакокинетики и фармакодинамики, изменять дозу дутастерида согласно возрасту пациента не нужно.

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Однако при приеме 0, 5 мг дутастериду у человека с мочой выводится менее 0, 1% дозы, поэтому изменять дозу пациентам с почечной недостаточностью не требуется.

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось (см. разделы " способ применения и дозы» и «особенности применения»).

Безопасность и клинические исследования.

Сердечная недостаточность

В 4-летнем клиническом исследовании применения дутастериду в сочетании с тамсулозином для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы в 4844 мужчин (исследования CombAT) частота возникновения сердечной недостаточности (собирательное понятие) в группе комбинированной терапии (14/1610, 0, 9%) была выше, чем в любой группе монотерапии дутастеридом (4/1623, 0, 2%) или тамсулозином (10/1611, 0, 6%).

В отдельном 4-летнем клиническом сравнительном исследовании с плацебо хіміопрофілактикою дутастеридом с участием 8231 мужчины в возрасте от 50 до75 лет с предварительно отрицательным результатом биопсии в отношении рака простаты и исходным уровнем PSA между 2, 5 нг/мл и 10, 0 нг/мл у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или 3 нг/мл и 10, 0 нг/мл у мужчин в возрасте от 60 лет (исследования REDUCE) было установлено, что частотавиникненнясерцевої недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид 0, 5 мг один раз в день (30/4105, 0, 7%), выше по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо (16/4126, 0, 4%). В ретроспективном анализе этого исследования показана высокая частота сердечной недостаточности у пациентов, которые принимали дутастерид и альфа-блокатор одновременно (12/1152, 1, 0%), по сравнению с субъектами, которые принимали дутастерид без альфа-блокатора (18/2953, 0, 6%), плацебо и альфа-блокатор (1/1399, < 0, 1%) или плацебо без альфа-блокатора (15/2727, 0, 6%). Причинной связи между применением дутастерида (отдельно или в комбинации с альфа-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было. (см. раздел " особенности применения»)

Рак предстательной железы инизкодифференцированные опухоли

В 4-летнем сравнительном исследовании плацебо и дутастериду с участием 8231 мужчины в возрасте от 50 до75 лет с предварительно отрицательным результатом биопсии в отношении рака простаты и исходным уровнем PSA между 2, 5 нг/мл и 10, 0 нг/мл у мужчин от 50 до 60 лет или 3 нг/мл и 10, 0 нг/мл у мужчин в возрасте от 60 лет (исследования REDUCE) 6706 субъектам было проведено голкову биопсию простаты (обязательную по первичным протоколом), данные которой были использованы для анализа дифференцировки по шкале Глисона. В исследовании было выявлено 1517 пациентов с диагнозом рак простаты. Большинство опухолей простаты (70%), выявленных с помощью биопсии в обеих группах лечения, имели высокий уровень дифференцировки (5-6 баллов по шкале Глисона).

В группе дутастериду зарегистрировано более высокую частоту (n= 29, 0, 9%)низькодиференційованого рака простаты (8-10 баллов по шкале Глисона) в сравнении с группой плацебо (n= 19, 0, 6%) (р = 0, 15). В течение 1-2 лет исследования количество пациентов с раком предстательной железы с дифференцировкой 8-10 баллов по шкале Глиссонабула одинаковой в группе дутастерида (n=17, 0, 5%) и в группе плацебо (n=18, 0, 5%). В течение 3-4-го годов исследования большее количество случаев ракупередміхурової железы с дифференцированием 8-10 баллов по шкале Глисона была диагностирована в группе дутастериду (n = 12, 0, 5%) в сравнении с группой плацебо (n=1, < 0, 1%) (р=0, 0035). Нет данных о влиянии на риск развития рака простаты у мужчин, принимающих дутастерид более 4 лет. Процент пациентов с диагнозом ракупередміхурової железы с дифференцированием 8-10 баллов по шкале Глісоназберігався постоянным в разные периоды исследования (1-2-й год, 3-4-й годы) в группе дутастериду (0, 5% в каждый период времени), тогда как в группе плацебо процент пацієнтівіз низькодиференційованим раком простаты (8-10 баллов по шкале Глисона)был ниже на протяжении 3-4-го годов, чем в течение 1-2-го годов (< 0, 1% и 0, 5% соответственно) (см. раздел «Особенности применения»). Не было никакой разницы в частоте возникновения ракупередмашины с дифференцировкой 7-10 баллов по шкале Глисона (Р = 0, 81).

В 4-летнем клиническом исследовании лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (Combat), где первичным протоколом не было предусмотрено обязательную биопсию и все диагнозы рака простаты были установлены на биопсии по показаниям, частота ракупередміхурової железы с дифференцированием 8-10 баллов по шкале Глисона была 0, 5% (n = 8) в группе дутастериду, 0, 7% (n = 11) в группе тамсулозина и 0, 3% (n = 5) в группе комбинированной терапии.

Связь между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы остается не выясненной.

Рак грудной железы у мужчин

Два случай-контролируемые эпидемиологические исследования, одно проведено в США (n = 339 случаев рака грудной железы и n = 6780 в группе контроля), а другой в Великобритании (n= 398 случаев рака молочной железы и n = 3930 в группе контроля), не показали никакого увеличения риска развития рака грудной железы у мужчин при застосуванніінгібіторів 5α-редуктазы. Результаты первого исследования не выявили связи с раком грудной железы (относительный риск в случае применения3 1 года до установления диагноза рака молочной железы по сравнению с применением < 1 года: 0, 70: 95% Ди 0, 34, 1, 45). В другом исследовании относительный риск рака молочной железы, связанный с застосуваннямінгібіторів 5α-редуктазы, в сравнении с таковым при отсутствии применения составил 1, 08: 95% ДИ 0, 62, 1, 87.

Причинная связь между возникновением рака грудной железы у мужчин и длительным применением дутастерида не установлено.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение симптомов средней и тяжелой степени доброкачественной гиперплазии предстательной железы, уменьшение риска возникновения острой задержки мочи и необходимости хирургического вмешательства у больных с симптомами средней и тяжелой степени доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Противопоказания.

Аводарт противопоказан больным с повышенной чувствительностью к дутастериду, другим ингибиторам 5а-редуктазы, сои, арахиса или других компонентов препарата.

Аводарт не применяют для лечения женщин и детей (см. раздел «Применение в период беременности и кормления грудью»).

Аводарт противопоказан больным с тяжелой печеночной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Информацию о снижении уровневрѕа (Простат-специфический антиген) в сыворотке крови во время лечения дутастеридом, а также информацию по выявлению рака простаты см. В разделе «особенности применения».

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику дутастерида

Применение вместе с інгібіторамиСУР3A4 и/абоР- гликопротеина:

Дутастерид преимущественно выводится путем метаболизма. Исследованиеinvitro показывают, что катализаторами метаболизма єСУР3А4 іСУР3А5. Официальные исследования взаимодействия с активными ингибиторамисур3а4 не проводились. Однако в популяционном исследовании фармакокинетики концентрации дутастериду в сыворотке крови были в среднем в 1, 6-1, 8 раза выше у небольшого количества пациентов, которые одновременно лечились верапамилом или дилтиаземом (умеренные інгібіториСУР3А4 и інгібіториР-гликопротеина), чем у других пациентов.

При длительном применении комбинации дутастериду с лекарственными средствами, которые являются сильнодействующими ингибиторами ферментуСУР3А4 (например, ритонавир, индинавир, нефазодон, итраконазол, кетоконазол, которые вводили перорально), концентрация дутастериду в сыворотке крови может повышаться. Дальнейшее ингибирование 5α-редуктазы при увеличении продолжительности действия дутастеридуе маловероятным. Но возможно уменьшение частоты введения доз дутастерида в случае развития побочных эффектов. Следует отметить, что в случае угнетения активности фермента долгий период полувыведения может стать еще длиннее и сопутствующая терапия может в таком случае продолжаться более 6 месяцев до того, как будет достигнуто новой равновесной концентрации.

Применение 12 г холестирамина через 1 час после применения однократной дозы 5 мг дутастериду не влияло на фармакокинетику дутастериду.

Влияние дутастерида на фармакокинетику других лекарственных средств

Дутастерид не влияет на фармакокинетику варфарина или дигоксина. Это указывает на то, что дутастерид не ингибирует и не индуцирует активность ферментуСУР2С9 или Р-гликопротеина - переносчика. Данные исследований взаимодействияinvitro указывают на то, что дутастерид не ингибирует ферментиСУР1А2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 абоСУР3А4.

В небольшом исследовании (N=24) продолжительностью две недели с участием здоровых мужчин дутастерид (0, 5 мг в сутки) не влиял на фармакокинетику тамсулозина или теразозину. В этом исследовании также не было обнаружено признаков фармакодинамического взаимодействия.