ЦЕЛСЕНТРИ™ таблетки 150 мг

ВииВ Хелскер ЮК Лимитед

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ЦЕЛСЕНТРИ™

(CELSENTRI™)

Состав:

действующее вещество: маравирок;

1 таблетка содержит 150 мг или 300 мг маравирока;

вспомогательные вещества: целюлозамікрокристалічна, кальция гидрофосфат безводный, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат, Opadry® II голубой (85G20583).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальной формы, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с маркировкой в соответствии с дозирования “MVC150”или “MVC 300” с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Код АТХ J05A Х09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Маравирок относится к терапевтическому классу CCR5-антагонистов. Маравирок селективно связывается с хемокиновым рецептором CCR5, препятствуя проникновению CCR5-тропного ВИЧ-1 в клетку.

Противовирусная активность в клеточных культурах

Оптимизированное значение ЕС90у сыворотке крови для 43 изолятов CCR5-тропного ВИЧ-1 в первичных культурах составляло 0, 57 (0, 06-10, 7) нг/мл (несвязанная фракция) без значительных различий между разными тестируемыми подтипами. Маравирок не оказывал антивирусного действия в культурах клеток в случае вирусов, которые могут использовать CXCR4 в качестве корецептора для проникновения в клетку (вирусы с двойной тропностью или CXCR4-тропные, дальше – вирусы, которые связываются с CXCR4). Антивирусная активность маравирока против ВИЧ-2 не исследовалась.

В случае применения вместе с другими антиретровирусными препаратами в культуре клеток, антагонизма маравіроку и ряда НИОТ, ННИОТ, ИП или ингибитора слияния ВИЧ

энфувиртиду не наблюдалось.

Резистентность

Существует два пути, которыми вирус может избежать действия маравіроку: селекция вирусов, что могут применить CXCR4 как корецептор для проникновения в клетку (вирусы, связываются с CXCR4) или селекция вирусов, продолжают использовать исключительно CCR5 (CCR5-тропные).

Резистентность в клеточных культурах

После серийного пассажа двух CCR5-тропных клинических вирусных изолятов в клеточных культурах были выделены вариантные ВИЧ-1 с пониженной чувствительностью к маравироку. Устойчивые к маравироку вирусы оставались CCR5-тропными, и конверсии CCR5-тропных вирусов к вирусам, применяющим CXCR4, не происходило.

Фенотипическая резистентность

В анализах с применением серийного разведения маравирока зависимость ответа от концентрации в случае маравирокрезистентных вирусов описывалась кривой, которая не достигала уровня 100% ингибиции. Традиционный подход с изменением ЕС50 в несколько раз оказался безрезультатным в случае измерения фенотипической резистентности, поскольку иногда оставались неизменными, несмотря на существенное снижение чувствительности.

Генотипическая резистентность

Было замечено накопление мутаций в оболочечном гликопротеине gp120 (вирусный протеин, связывающий CCR5 с Ко-рецептором). Расположение этих мутаций в разных изолятах было разным, поэтому значение их ввиду чувствительности к маравироку других вирусов неизвестно.

Перекрестная резистентность

Клинические ВИЧ-1 изоляты, резистентные к нуклеозидных аналогов ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозидных аналогов ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторы протеазы (ИП) и енфувіртиду, были чувствительными к действию маравіроку в клеточных культурах. Маравірокрезистентні вирусы, что оказывались в клеточной культуре, оставались чувствительными к ингибитора слияния енфувіртиду и ингибитора протеазы саквинавира.

In vivo

Оба виды резистентности наблюдались во время клинических исследований как у пациентов, которые не лечились ранее, так и у тех, кому проводилось лечение.

Наличие вирусов, использующих CXCR4-рецепторы, при неблагоприятном вирусологическом лечении происходит из предварительно существующей вирусной популяции. Проведение тестирования перед началом лечения о наличии этого вируса может снизить вероятность неэффективности терапии за этим механизмом.

У пациентов, инфицированных только R5-вирусом, при неэффективности лечения препарат маравирок может быть все еще активным при условии, что значение максимальной процентной ингибиции (МПИ) составляет ≥95 % (PhenoSense Entry assay). Остаточная активностьin vivo для вирусов со значением МПИ < 95% не определялась. Резистентность R5-вируса при повышении 50 не считается важным механизмом неэффективности лечения.

Генотипова резистентность: причину мутаций (V3-петля) можно, собственно, не рассматривать учитывая высокую вариабельность V3-последовательности и малое количество проанализированных образцов.

Ранее леченные пациенты

В ходе базовых исследований (MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2) у 7, 6% пациентов произошла смена вирусов с CCR5-тропных на CXCR40-тропные или на вирусы с двойной/смешанной тропностью в период от скрининга до начального этапа (4-6 недель).

Неблагоприятный исход лечения в случае вирусов, связывающихся с CXCR4

Примерно у 55% пациентов, у которых лечение маравироком было безрезультатным, причиной неудачи были признаны вирусы, которые связываются с CXCR4, тогда как в группе, которая применяла только базовую антиретровирусную терапию, такой показатель составлял лишь 6%. Итак, во время выбора режима лечения следует предполагать, что резистентность вирусов, которые образуют часть ранее не выявленной CXCR4-популяции (второстепенная вирусная популяция), будет подобной резистентности CCR5-тропної популяции.

Неблагоприятный исход лечения в случае CCR5-тропных вирусов

Фенотипическая резистентность: на момент неудачного результата лечения маравироком пациентов с CCR5-тропными вирусами вирусы с пониженной чувствительностью к маравироку определялись в 22 из 58 случаев.

Кроме того, CCR5-тропный вирус в 2-х из этих неэффективных лечений имел в ≥3 разсув значение ЕС50 при применении маравирока на время неэффективности, но значимость этого факта неизвестна. У других пациентов не было случаев пониженной чувствительности вирусов, что идентифицировалось с помощью исследовательского вирусологического анализа на представителях группы. Эта последняя группа имела маркеры низкой экспозиции, что в некоторых случаях связывалось с низкой комплаентностью.

Ранее нелеченные пациенты

Во время основного исследования (MERIT) у 3, 8% пациентов были изменения результатов тропизма с CCR5-тропного на CXCR4-тропный или двойной/смешанный тропизм за период от скрининга до начала исследования (период 4-6 недель).

Неблагоприятный исход лечения в случае вирусов, связывающихся с CXCR4

Вирусы, связывающиеся с CXCR4-рецепторами, определялись при неэффективности лечения примерно у 28% пациентов с CCR5-тропным вирусом перед началом лечения и у тех, для кого лечение маравироком было неэффективным, по сравнению с отсутствием пациентов в группе эфавиренца, для которых лечение было неэффективным. Учитывая повторный анализ, который проводился во время скрининга у пациентов с вирусами, которые связываются с CXCR4-рецепторами, определенными с помощью анализа повышенной чувствительности тропизма, были исключены из анализа пациенты с CCR5-тропним вирусом в исходном состоянии и те, для кого лечение маравіроком было неэффективным. Вирусы, связывающиеся с CXCR4-рецепторами, определялись в 21% случаев по сравнению с отсутствием таковых в группе эфавиренца. Детальные клональные анализы проводились у двух участников фазы 2а исследования монотерапии, которые ранее не применяли антиретровирусные средства, и имели вирус, связывающийся с CXCR4-рецепторами, который выделялся через 10 дней после лечения маравироком. Согласно детальным клональним анализом, проведенным у ранее не леченных пациентов, разновидность вирусов, которые связываются с CXCR4, была определена как такая, которая существовала до начала лечения.

Неблагоприятный исход лечения в случае CCR5-тропных вирусов.

Фенотипическая резистентность: у пациентов с CCR5-тропным вирусом на время неэффективности лечения маравироком 6 из 38 пациентов имели вирус с пониженной чувствительностью к маравироку. У других 32 пациентов не было доказательств пониженной чувствительности вируса, что установлено исследовательским вирусологическим анализом в типичной группе. У одного пациента наблюдалось изменение значения ЕС50в ≥3 раза для маравирока на время неэффективности.

Фармакокинетика.

Всасывание

Всасывание маравирока изменчиво, наблюдаются несколько пиков. Средний пик концентрации маравирока в плазме крови здоровых добровольцев отмечается через 2 часа (0, 5-4 часа) после применения разовой дозы 300 мг в форме таблетки. Фармакокинетика маравирока при пероральном применении не зависела от дозы во всем интервале доз 1-1200 мг. Абсолютная биодоступность дозы 100 мг составляет 23 % и по предположениям составит 33 % для дозы 300 мг. Маравирок является субстратом для эфлюксного переносчика Р-гликопротеина.

Сопутствующее применение таблетки маравирока 300 мг вместе с насыщенным жирами завтраком у здоровых добровольцев приводило к снижению Смахта AUC маравирока на 33%. Ограничений питания в ходе исследований эффективности и безопасности маравирока не было; таким образом маравирок в рекомендованных дозах можно принимать как с пищей, так и отдельно.

Распределение

Маравирок связывается (около 76 %) с белками плазмы крови человека и демонстрирует умеренное сродство с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином. Объем распределения маравирока равен примерно 194 л.

Метаболизм

Маравирок метаболизируется преимущественно системой цитохромов P450 до метаболитов, которые почти неактивны против ВИЧ-1. Ферментом, который обеспечивает метаболизм маравирока, является CYP3A4. Полиморфные ферменты CYP2C9, CYP2D6 и CYP2C19 значительной роли в метаболизме маравирока не играют.

Маравирок является основным веществом, которое попадает в кровоток (примерно 42 % радиоактивности) после разовой пероральной дозы 300 мг. Наиболее значимым метаболитом, который проникает в кровоток человека, является вторичный амин (примерно 22 % радиоактивности), который образуется путем N-деалкилирование. Этот полярный метаболит не проявляет выраженной фармакологической активности. Другие метаболиты являются продуктами моноокисления, и их вклад в радиоактивность плазмы незначителен.

Вывод

Было проведено исследование масс-баланса / вывода с применением разовой дозы в 300 мг14С-Меченого маравирока. Примерно 20 % радиоактивной метки через 168 часов было определено в моче, а 76 % - в фекалиях. Маравирок был основным компонентом, имеющимся в моче (в среднем 8 % общей дозы) и фекалиях (в среднем 25 % дозы). Остальное вещество выводилось в виде метаболитов. После внутривенного введения (30 мг) период полужизни маравирока составлял 13, 2 часа. 22 % дозы выводилось в неизмененном виде с мочой, а значение общего и ренального клиренса составили 44 л/час и 10, 2 л/час соответственно.

Фармакокинетика у пациентов особых групп.

Дети

Фармакокинетика маравироку у пациентов в возрасте до 16 лет не определена.

Лица пожилого возраста

В ходе исследований фазы 1 / 2а и фазы 3 был проведен популяционный анализ (лица в возрасте 16-65 лет), и никаких изменений фармакокинетики в зависимости от возраста не наблюдалось. У пациентов старше 65 лет фармакокинетика не исследовалась.

Лица с почечной недостаточностью

Фармакокинетика маравирока была оценена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина< 30 мл/мин) и у больных с терминальной стадией болезни по сравнению со здоровыми добровольцами. Среднее геометрическое значение AUC для маравіроку было таким: здоровые добровольцы – 1348 нг-ч/мл, тяжелая почечная недостаточность – 4367 нг-ч/мл, больные с терминальной стадией (после диализа) – 2677 нг-ч/мл, больные с терминальной стадией (до диализа) – 2805 нг-ч/мл. Максимальная концентрация составляла 335, 6 нг/мл у здоровых добровольцев, 801, 2 нг/мл – у больных с тяжелой почечной недостаточностью, 576, 7 нг/мл – у больных с терминальной стадией болезни (после диализа) и 478, 5 нг/мл (до диализа). Диализ имел минимальное влияние на концентрацию препарата у больных с терминальной стадией болезни. Экспозиция препарата у больных с тяжелой почечной недостаточностью и терминальной стадией болезни находилась в пределах таковой у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек, получавших разовую дозу маравирока 300 мг. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы больным с почечной недостаточностью, которые лечатся маравироком без сопутствующего назначения мощных СУР3А.

Дополнительно было проведено сравнение фармакокинетических параметров при многократном назначении маравіроку в комбинации с саквинавиром/ритонавиром 1000 мг/100 мг дважды в сутки (комбинация с мощным ингибитором CYP3A) в течение 7 дней пациентам с легкой (клиренс креатинина > 50 и ≤ 80 мл/мин) и умеренной (клиренс креатинина > 30 и ≤ 50 мл/мин) почечной недостаточностью. Пациенты получали 150 мг маравирока с разной частотой (здоровые добровольцы – каждые 12 часов, с легкой стадией почечной недостаточности-каждые 24 часа, с умеренной стадией-каждые 48 часов). Средняя концентрация маравіроку через 24 часа составляла 445, 1 нг/мл, 338, 3 нг/мл и 223, 7 нг/мл для пациентов с нормальной функцией почек, с легкой степенью почечной недостаточности и умеренной степенью почечной недостаточности соответственно. Средняя концентрация маравирока через 24-48 часов у пациентов с умеренной почечной недостаточностью была низкой (32, 8 нг/мл). Поэтому у больных с умеренной степенью почечной недостаточности (и путем экстраполяции у больных с тяжелой степенью почечной недостаточности) дозирование с интервалами более 24 часов может вызвать недостаточную концентрацию препарата. В связи с этим больным с почечной недостаточностью, которые получают маравирок вместе с мощными CYP3A ингибиторами, следует проводить коррекцию интервала дозирования.

Лица с печеночной недостаточностью

Маравирок преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Было проведено сравнение фармакокинетики маравіроку после применения разовой дозы 300 мг у пациентов со слабой (класс А по шкале Чайлда-Пью, n=8) и умеренной (класс В по шкале Чайлда-Пью, n=8) печеночной недостаточностью. Средние геометрические значения Смахта AUClast были на 11 % и 25 % соответственно выше у пациентов со слабой и на 32 % и 46 % - с умеренной печеночной недостаточностью, чем у лиц с нормальной функцией печени. Влияние умеренной печеночной недостаточности может быть недооцененным в связи с ограниченными данными, полученными от пациентов со сниженной метаболической активностью, и более высоким ренальным клиренсом. Поэтому следует с осторожностью оценивать подобные результаты. Фармакокинетика маравирока у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не исследовалась.

Раса

Результаты фармакокинетического анализа совокупных данных фазы 1/2а свидетельствуют о том, что экспозиция препарата у пациентов азиатского происхождения (n=95) была на 26, 5% превышает таковую у пациентов других рас (n=318). Однако в ходе исследования фармакокинетических различий между пациентами европейского происхождения (n=12) и пациентами азиатского происхождения (n=12) разницы между этими двумя популяциями выявлено не было. Популяционный фармакокинетический анализ данных от всех пациентов, которые применяли маравирок в исследовании MERIT, продемонстрировал статистически значимое повышение экспозиции (17, 5 %) у представителей негроидной расы (n=143) и других (n=35) вместе по сравнению с представителями европеоидной расы (n=327) и монголоидной расы (n=10) вместе. Коррекция дозы в соответствии с расой не требуется.

Пол

Результаты фармакокинетического анализа совокупных данных фазы 1 / 2а указывают на то, что Пол (Женщины: n=96, 23, 2% от общей популяции) не влияет на концентрации маравирока. Коррекция дозы в соответствии с полом не требуется.

Данные доклинических исследований по безопасности

Доклинические исследования не указывают на наличие особого риска, учитывая результаты общепринятых методов изучения фармакологии безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичності, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности.

Свидетельств канцерогенного потенциала для человека не было.

Клинические характеристики.

Показания.

Маравирок в сочетании с другими антиретровирусными лекарственными средствами назначается для применения ранее леченным взрослым пациентам, инфицированным только CCR5-тропными ВИЧ-1.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Маравирок является субстратом цитохрома P450 CYP3A4. Сопутствующее применение маравирока с лекарственными средствами, индуцирующими CYP3A4, может снижать концентрацию маравирока и ослаблять его терапевтический эффект. Сопутствующее применение маравирока с препаратами, которые ингибируют CYP3A4, может увеличивать концентрацию маравирока в плазме крови. В случае сопутствующего применения маравирока с CYP3A4 ингибиторами и/или индукторами, рекомендуется коррекция дозы маравирока. Дальнейшая информация относительно сопутствующего применения лекарственных средств приведена в таблице 1.

Исследования микросом печени человека и рекомбинантных ферментных систем показали, что маравирок в клинически значимых концентрациях не подавляет ни одного из основных P450 ферментов (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4). Маравирок существенно не влияет на фармакокинетику мидазолама, пероральных контрацептивов этинилэстрадиола и левоноргестрела или на соотношение 6β-гидроксикортизол / кортизол в моче, что позволяет предположить отсутствие угнетения или индукции CYP3A4 в условияхin vivo. Не смотря на отсутствие ингибиции CYP2D6in vitro, маравирок вызывал повышение метаболизма дебрисоквина при применении в дозе 600 мг один раз в сутки, но не в дозе 300 мг два раза в сутки. Поэтому при более высоких экспозициях маравироку нельзя исключать возможную ингибицию CYP2D6. Учитывая данные исследованийin vitro и клинических исследований, способность маравирока влиять на фармакокинетику сопутствующих лекарственных средств низкая.

Почечный клиренс составляет около 23% общего клиренса маравирока, если препарат применяют без ингибиторов CYP3A4. Поскольку задействованы как пассивные, так и активные процессы, существует возможность конкуренции за вывод с другими активными веществами, которые удаляются почками. Однако сопутствующее применение маравирока с тенофовиром (субстратом почечного выведения) и котримоксазолом (который содержит триметоприм, ингибитор переноса катионов в почках) показало отсутствие влияния на фармакокинетику маравирока. Кроме этого, применение маравирока с ламивудином / зидовудином показало отсутствие влияния маравирока на фармакокинетику ламивудина (выводится преимущественно почками) или зидовудина (метаболизм без участия P450 и почечный путь выведения). Маравирок ингибирует Р-гликопротеинin vitro(Ис50-183 мкМ). Маловероятно, что системный эффект на Р-гликопротеин является значимым. Маравирок может подавлять Р-гликопротеин кишечника и в связи с этим влиять на биодоступность отдельных лекарственных средств.

Таблица 1

Взаимодействия и дозы, рекомендованные в случае применения маравирока с другими лекарственными средствами