ЦИНАКАЛЬЦЕТ-ВИСТА таблетки 30 мг

Мистрал Кэпитал Менеджмент Лимитед

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ЦИНАКАЛЬЦЕТ-ВИСТА

CINACALCET-VISTA

Состав:

действующее вещество: цинакальцет;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 30 мг цинакальцета, что эквивалентно 33, 06 мг цинакальцета гидрохлорида, или 60 мг цинакальцета, что эквивалентно 66, 12 мг цинакальцета гидрохлорида, или 90 мг цинакальцета, что эквивалентно 99, 18 мг цинакальцета гидрохлорида;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, кроссповидон (внутригранулярный), повидон, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

оболочка: поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), макрогол, тальк, индигокармин алюминиевый лак FD& C Blue#2 (Е 132), железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

30 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, зеленого цвета, с гравировкой «C9CC» с одной стороны и 30 с другой;

60 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, зеленого цвета, с гравировкой «C9CC» с одной стороны и «60» с другой;

90 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, зеленого цвета, с гравировкой «C9CC» с одной стороны и «90» с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты гормонов для системного применения (за исключением половых гормонов и инсулина). Препараты, регулирующие обмен кальция. Другие антипаратиреоидные средства. Цинакальцет. Код АТХ H05B X01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Кальцийчувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидной железы, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакальцет оказывает кальційміметичну действие, что непосредственно снижает уровень ПТГ, повышая чувствительность кальційчутливого рецептора до уровня внеклеточного кальция. Снижение уровня ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови. Снижение уровня ПТГ коррелирует с концентрацией цинакальцета. После достижения стабильной фазы концентрация кальция в сыворотке остается на постоянном уровне в течение всего интервала между приемами препарата.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального приема максимальная концентрация (Смах) цинакальцета в плазме крови достигается примерно через 2-6 часов. Абсолютная биодоступность цинакальцета при приеме натощак, установленная на основании сравнения результатов различных исследований, составляла примерно 20-25 %. Прием цинакальцета вместе с пищей увеличивал его биодоступность примерно на 50-80 %. Подобное повышение концентрации цинакальцета в плазме крови наблюдалось независимо от содержания жира в пище.

Во время введения доз более 200 мг поглощение было насыщенным, вероятно, из-за низкой растворимости.

Распределение

Отмечается высокий объем распределения (примерно 1000 л), что указывает на широкое распределение. Цинакальцет примерно на 97 % связывается с белками плазмы и распределяется на минимальном уровне в эритроцитах.

После поглощения снижение концентрации цинакальцета происходит в два этапа; начальный период полувыведения составляет примерно 6 ч, окончательный период полувыведения составляет от 30 до 40 часов. Уровень цинакальцета в состоянии равновесия достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией. Фармакокинетические свойства цинакальцета не изменяются в динамике.

Метаболизм

Цинакальцет метаболизируется многочисленными ферментами, преимущественно CYP3A4 и CYP1A2 (роль CYP1A2 не была подтверждена клиническими методами). Основные циркулирующие метаболиты неактивны. Согласно данным исследованийin vitro, цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6, однако при концентрациях, достигались в клинических условиях, цинакальцет не является ингибитором других ферментов CYP, в т. ч. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, и также не является индуктором CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4.

Вывод

После введения здоровым добровольцам дозы 75 мг, меченной радиоизотопным методом, цинакальцет подвергался быстрому и значительному окислительному метаболизму с последующей конъюгацией. Выведение радиоактивности происходило в основном в результате выведения метаболитов почками. Примерно 80% введенной дозы оказывалось в моче и 15% — в фекалиях.

Линейность / нелинейность

Увеличение AUC и Cmax происходит практически линейно в диапазоне доз от 30 до 180 мг при приеме 1 раз в сутки.

Взаимосвязь параметров фармакокинетики/фармакодинамики

Вскоре после введения цинакальцета уровень ПТГ начинает снижаться и достигает самой низкой точки примерно через 2-6 часов, что соответствует периоду достижения Cmax цинакальцета. После этого концентрация цинакальцета начинает снижаться, а уровень ПТГ увеличивается в течение 12 часов после введения дозы, угнетение ПТГ остается примерно на том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования 1 раз в сутки. Уровень ПТГ в ходе клинических исследований цинакальцета измерялся в конце интервала дозирования.

Пациенты пожилого возраста. В фармакокинетике цинакальцета не отмечено клинически значимых различий, связанных с возрастом больных.

Почечная недостаточность. Фармакокинетический профиль цинакальцету у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени и у пациентов, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, нет значительных различий с таковым у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность. При печеночной недостаточности легкой степени не наблюдается заметного влияния на фармакокинетику цинакальцета. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени средние показатели AUC были примерно в 2 раза выше у пациентов с умеренными нарушениями функции печени и примерно в 4 раза выше при тяжелой форме печеночной недостаточности. Средний период полувыведения цинакальцетуу пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени пролонгируется соответственно на 33 % и 70 %. Печеночная недостаточность не влияет на уровень связывания цинакальцета с белками плазмы крови. Поскольку подбор доздля каждого больного проводится на основании параметров эффективности и безопасности, для больных с печеночной недостаточностью не требуется проводить дополнительной коррекции дозы.

Пол. Клиренс цинакальцета может быть ниже у женщин, чем у мужчин. Поскольку подбор доз проводится индивидуально, не нужно осуществлять дополнительную коррекцию дозы в зависимости от пола пациента.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение вторичного гиперпаратиреоза (ПГПТ) у пациентов с терминальной стадией болезни почек (ТСХН), находящихся на поддерживающем гемодиализе.

Цинакальцет-Виста можно назначать в составе комбинированной терапии, которая включает препараты, связывающие фосфаты и/или витамин D (см. раздел «Фармакодинамика»).

Снижение гиперкальциемии у пациентов с:

· карциномой паращитовидной железы;

* первичным ГПТ, когда с целью снижения уровня кальция в сыворотке крови показана паратиреоидэктомия (в соответствии с признанными схемами лечения), но по состоянию пациента паратиреоидэктомия невозможна или противопоказана.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на цинакальцет

Цинакальцет метаболизируется с участием фермента CYP3A4. Одновременное применение 200 мг кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4, повлекло увеличение уровня цинакальцета примерно в 2 раза. Корректировки дозы цинакальцету может быть нужным, если больной, который получает цинакальцет, начинает или прекращает лечение сильным ингибитором (например кетоконазолом, итраконазолом, телитромицином, вориконазолом, ритонавиром) или индуктором (например, рифампицином) этого фермента).

Данныеin vitro показывают, что цинакальцет частично метаболизируется с помощью CYP1A2. Курение стимулирует CYP1A2; уровень цинакальцета, наблюдавшийся у курильщиков, был выше на 36-38%, чем у некурящих. Влияние ингибиторов CYP1A2 (например флувоксамина, ципрофлоксацина) на уровень цинакальцета в плазме не изучали. Корректировка дозы может потребоваться, если больной начинает или прекращает курить или когда начинается или прекращается сопутствующее лечение с использованием сильного ингибитора CYP1A2.

Карбонат кальция. Одновременное применение карбоната кальция (разовая доза 1500 мг) не изменяет фармакокинетику цинакальцета.

Севеламер. Одновременное применение севеламера (2400 мг трижды в сутки) не нарушало фармакокинетику цинакальцета.

Пантопразол. Одновременное применение пантопразола (80 мг 1 раз в сутки) не изменяет фармакокинетику цинакальцета.

Влияние цинакальцета на другие лекарственные средства

Лекарственные средства, метаболизируемые ферментом P450 2D6 (CYP2D6). Цинакальцет является сильным ингибитором CYP2D6, поэтому может возникнуть потребность в корректировке дозы сопутствующих лекарственных средств, которые имеют узкий терапевтический диапазон и в основном метаболизируются ферментом CYP2D6 (например фекаинида, пропафенона, метопролола, дезипрамина, нортриптилина, кломипрамина).

Дезипрамин. Параллельное применение 90 мг цинакальцету 1 раз в сутки по 50 мг дезипрамина (трициклический антидепрессант, который метаболизируется, главным образом, CYP2D6) значительно увеличило влияние дезипрамина — в 3, 6 раза (90 % доверительный интервал (ДИ) 3, 0) при активном метаболизме CYP2D6.

Варфарин. Неоднократный пероральный прием цинакальцета не влиял на фармакокинетикуи фармакодинамику варфарина (что было определено на основе протромбинового времени фактора свертывания VII).

Отсутствие влияния цинакальцета на фармакокинетику R - и S-варфарина и отсутствие автоиндукции у пациентов при многократной дозировке показывает, что цинакальцет не является индуктором CYP3A4, CYP1A2 и CYP2C9 у человека.

Мидазолам. Одновременное применение цинакальцета (90 мг) и перорального мидазолама (2 мг), субстрата CYP3A4 и CYP3A5, не изменяют фармакокинетику мидазолама. Эти данные позволяют предположить, что цинакальцет не влияет на фармакокинетику этих классов лекарственных средств, которые метаболизируются CYP3A4 и CYP3A5, в частности некоторых иммунодепрессантов, в том числе циклоспорина и такролимуса.

Особенности применения.

Уровень кальция в сыворотке крови

Не следует начинать лечение цинакальцетом пациентов с уровнем кальция в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) ниже нижней границы нормального диапазона.

Поступали сообщения о явлениях, которые представляли угрозу для жизни, и о летальных исходах у взрослых и детей, получавших терапию цинакальцетом. Потенциальные проявления гипокальциемии включают парестезию, мышечные боли, спазмы, тетанию и судороги. Снижение уровня кальция в сыворотке крови также может привести к пролонгации интервала QT, что потенциально может вызвать желудочковую аритмию на фоне гипокальциемии. Случаи пролонгации интервала QT и желудочковой аритмии регистрировались у пациентов, которые получали терапию цинакальцетом (см. раздел «Побочные реакции»). Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с другими факторами риска пролонгации интервала QT, таким как пациенты с известным врожденным синдромом удлиненного интервала QT или пациенты, получающие лекарственные средства, известные способностью вызывать пролонгацию интервала QT.

Поскольку цинакальцет снижает уровень кальция в сыворотке крови, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением относительно возникновения гипокальциемии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Уровень кальция в сыворотке крови следует измерять в течение 1 недели после начала приема или корректировки дозы цинакальцета. После определения поддерживающей уровень кальция в сыворотке крови следует измерять примерно 1 раз в месяц.

Если уровень кальция в сыворотке крови составляет менее 8, 4 мг/дл (2, 1 ммоль/л) и/или возникают симптомы гипокальциемии, рекомендуется принять нижеуказанных мероприятий:

Таблица 1