ДАКСАС таблетки 500 мкг

АстраЗенека АБ

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ДАКСАС®

(DAXAS®)

Состав:

действующее вещество: roflumilast;

1 таблетка содержит 500 мкг рофлумиласта;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; повидон (К 90); магния стеарат;

пленочная оболочка: гипромеллоза 2910; макрогол 4000; титана диоксид (Е 171); железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки желтого цвета, D-образной формы, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «D» с одной стороны; на изломе с включениями белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, применяемые при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Другие средства для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей.

Код АТХ R03D Х07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Рофлумиласт-ингибитор фосфодиэстеразы 4 типа( ФДЕ4), действие которого направлено на лечение системных и легочных воспалительных процессов, связанных с хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОБЛ). Механизм действия лекарственного средства заключается в ингибировании ФДЕ4 и действия на основной циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) – метаболізуючий фермент, находящийся в клетках зоны воспаления и структурных клетках, которые являются важными в патогенезе ХОБЛ. Действие рофлумиласта направлено на ФДЕ4А, 4B и 4D, тип рецепторов с аналогичным потенциалом в наномолярном диапазоне. Аффинность к типу ФДЕ4С в 5-10 раз ниже. Данный механизм действия и селективность также касаются N-оксида рофлумиласта, который является основным активным метаболитом рофлумиласта.

Фармакодинамические эффекты

Ингибирование ФДЕ4 приводит к увеличению внутриклеточного уровня основного цАМФ и ослабление связанной с ХОБЛ дисфункции лейкоцитов, клеток гладких мышц легочных сосудов и дыхательных путей, эндотелиальных и эпителиальных клеток дыхательных путей, а также фибробластов в экспериментальных образцах. На основе стимуляцииin vitro человеческих нейтрофилов, моноцитов, макрофагов или лимфоцитов рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта ослабляют высвобождение медиаторов воспаления, таких как лейкотриен В4, активные формы кислорода, фактор некроза опухолей α, интерферон γ и гранзим В.

У пациентов с ХОБЛ рофлумиласт снижал уровень нейтрофилов в мокроте и, более того, снижал поступление нейтрофилов и эозинофилов в дыхательные пути у здоровых добровольцев, сенсибилизированных эндотоксином.

Фармакокинетика.

Рофлумиласт активно метаболизируется в организме человека с образованием основного активного метаболита – N-оксида рофлумиласта. Поскольку и рофлумиласт, и N-оксид рофлумиласта участвуют в ингибировании ФДЕ4in vivo, фармакокинетические свойства лекарственного средства базируются на общем ингибировании активности ФДЕ4 (т. е. общая экспозиция рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта).

Абсорбция

Абсолютная биодоступность рофлумиласта после перорального приема дозы 500 мкг составляет около 80 %. Максимальная плазменная концентрация (Смах) рофлумиласта достигается через 1 час (0, 5-2 часа) после его применения натощак, N-оксида рофлумиласта – через 8 часов (4-13 часов). Прием пищи не влияет на общее ингибирование ФДЭ4, но задерживает время достижения максимальной концентрации (tmax) рофлумиласта на 1 час и снижает Смахприбыльно на 40 %. Однако прием пищи не влияет на tmax и СmaxN-оксида рофлумиласта.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет примерно 99% и 97% соответственно. Объем распределения однократной дозы лекарственного средства – 500 мкг рофлуміласту – составляет около 2, 9 л/кг массы тела.

Благодаря своим физико-химическим свойствам рофлумиласт легко распределяется в органах и тканях, в том числе в жировой ткани мышей, хомяков и крыс. За ранним этапом распределения с выраженным проникновением в ткани следует этап выраженного выведения из жировой ткани, вероятнее всего, вследствие активного метаболизма исходного вещества к N-оксида рофлуміласту. Исследования на крысах с применением радиоактивно Меченого рофлумиласта свидетельствуют также о низкой способности к проникновению через гематоэнцефалический барьер. Признаки характерного накопления или удержания рофлумиласта или его метаболитов в органах и жировой ткани отсутствуют.

Метаболизм

Рофлумиласт активно метаболизируется в реакциях фазы I (цитохром Р450) и фазы II (связывание). N-оксид рофлумиласта является основным метаболитом в плазме крови человека. Площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) N-оксида рофлумиласта в среднем в 10 раз превышает AUC рофлумиласта. Таким образом, N-оксид рофлумиласта является основным фактором ингибирования активности ФДЕ4in vivo.

Согласно исследованиямin vitro и исследованиями клинического взаимодействия можно считать, что метаболизм N-оксида рофлумиласта осуществляется за счет CYP1A2 и 3а4. На основании дальнейших результатовin vitro с использованием печеночных микросом человека показано, что рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта в терапевтических концентрациях в плазме крови не ингибируют CYP1A2, 2А6, 2в6, 2с8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3а4/5, 4а9/11, поэтому вероятность соответствующего взаимодействия с лекарственными средствами, которые метаболизируются ферментами системы цитохромов Р450, низкая. Также исследованияin vitro показали, что рофлумиласт не приводит к индукции CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19, 3а4 / 5 и вызывает слабую индукцию СУР2В6.

Вывод

Плазменный клиренс после кратковременной внутривенной инфузии рофлумиласта составляет 9, 6 л/ч. При пероральном приеме средний эффективный период полувыведения рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет примерно 17 и 30 часов соответственно. Стабильная концентрация в плазме достигается примерно через 4 дня последовательного приема один раз в сутки для рофлумиласта, и через 6 дней для N-оксида рофлумиласта. После внутривенного или перорального применения рофлумиласта с радиоактивной меткой около 20% радиоактивности определялось в кале и 70% – в моче в виде неактивных метаболитов.

Линейность / нелинейность

Фармакокинетика рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта является линейной в дозировке в диапазоне от 250 мкг до 1000 мкг.

Особые группы пациентов

Общее ингибирование ФДЭ4 возрастает у пациентов пожилого возраста, женщин и лиц, не принадлежащих к европеоидной расе. У курящих лиц Общее ингибирование ФДЭ4 несколько снижается. Но эти изменения не являются клинически значимыми. Эти категории пациентов не требуют корректировки дозы. К отдельной категории пациентов можно отнести женщин негроидной расы, которые не курят, у которых применение лекарственного средства может привести к повышению экспозиции и к стойкой непереносимости. В данном случае необходимо пересмотреть лечение лекарственным средством Даксас®(см. раздел «Особенности применения»).

Во время исследования RO-2455-RD было установлено, что общее ингибирование ФДЭ4, определяемое по показателю свободных фракций веществаex vivo, было на 15% выше у пациентов в возрасте ≥ 75 лет и на 11 % выше у пациентов с исходной массой тела < 60 кг по сравнению с общей популяцией пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность

Общее ингибирование ФДЕ4 снижается на 9 % у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина составляет 10-30 мл/мин). Корректировать дозировку не нужно.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику рофлумиласту в дозе 250 мкг один раз в сутки исследовали у 16 пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени (степень а и в за шкалой Чайлда – пью). Общее ингибирование ФДЕ4 увеличилось примерно на 20% у пациентов, имеющих печеночную недостаточность степени а по шкалой Чайлда-пью, и примерно на 90 %у пациентов, имеющих печеночную недостаточность степени в за шкалой Чайлда-пью. Имитационные эксперименты свидетельствуют о пропорциональности доз 250 и 500 мкг рофлумиласта у пациентов спеченочной недостаточностью легкой и умеренной степени. Пациенты, имеющие печеночную недостаточность степени а по шкале Чайлда-пью, должны с осторожностью применять лекарственное средство(см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентамс печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени (степень В или С по шкале айлда – пью) противопоказано применять рофлумиласт (см. раздел «противопоказания»).

Клинические характеристики.

Показания.

Для поддерживающей терапии прихронічному обструктивном заболевании легких (ХОБЛ) тяжелой степени (объем форсированного выдоха за первую секунду [ОФВ1] после применения бронходилататора менее 50% от должного), что связано с хроническим бронхитом у взрослых и частыми обострениями ХОЗЛ в анамнезе, как дополнительное средство при бронходилатуючій терапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к рофлумиласту или к другим компонентам лекарственного средства.

Печеночная недостаточность умеренной или тяжелой степени (степень в или С по шкале айлда – пью).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследование взаимодействия лекарственных средств проводили только с участием взрослых пациентов. Основным этапом в метаболизме рофлумиласта является N-окисление рофлумиласта до N-оксида рофлумиласта с помощью ферментов CYP3A4 и CYP1A2. Рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта ингибируют ФДЕ4, поэтому после приема рофлумиласта внутрь общее ингибирование ФДЕ4 представляет собой суммарное действие рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта.

Исследования взаимодействия с ингибитором цитохрома CYP1A2/3A4 еноксацином и ингибиторами цитохрома CYP1A2/2С19/3A4 циметидином и флувоксамином показали увеличение общего ингибирования ФДЕ4 на 25 %, 47 % и 59 % соответственно. Исследуемая доза флувоксамина составляла 50 мг. Совместное применение лекарственного средства Даксас®с этими активными веществами может вызвать повышение экспозиции лекарственного средства и стойкую непереносимость. В таком случае необходимо пересмотреть целесообразность лечения лекарственным средством Даксас®(см. раздел «Особенности применения»).

Прием индуктора ферментов цитохрома Р450 рифампицина привел к снижению общего ингибирования ФДЕ4 примерно на 60%. Поэтому применение сильнодействующих индукторов цитохрома Р450 (например фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина) может привести к снижению терапевтического эффекта рофлумиласта. Таким образом, лечение лекарственным средством Даксас®не рекомендуется пациентам, которые применяют сильнодействующие индукторы ферментов цитохрома P450.

Клинические исследования взаимодействия с ингибиторами CYP3A4 эритромицином и кетоконазолом показали увеличение общего ингибирования ФДЕ4 на 9%. Одновременный прием с теофиллином показал увеличение общего ингибирования ФДЕ4 на 8% (см. раздел «Особенности применения»). При исследовании взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими гестоден, этинилэстрадиол, общее ингибирование ФДЕ4 увеличилось на 17%. Пациентам, которые применяют эти активные вещества, коррекция дозировки не нужна.

Не наблюдалось взаимодействия лекарственного средства с сальбутамолом, формотеролом, будесонідом, которые применялись ингаляционно, и с пероральными формами монтелукасту, дигоксина, варфарина, силденафила и мидазолама.

Одновременный прием с антацидами (комбинация алюминия гидроксида и магния гидроксида) не влиял на всасывание и фармакокинетику рофлумиласта или его N-оксида.

Особенности применения.

Перед началом лечения всех пациентов нужно проинформировать о возможных рисках и о мерах предосторожности для безопасного применения лекарственного средства Даксас® и издать памятку для пациентов.

Лекарственные средства для оказания экстренной помощи

Лекарственное средство Даксас® не назначается для оказания экстренной помощи при острых бронхоспазмах.

Снижение массы тела

Во время 1-летних исследований (M2-124, M2-125) у пациентов, принимавших рофлумиласт, чаще наблюдалось снижение массы тела по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. После прекращения приема рофлумиласта у большинства пациентов масса тела восстанавливалась в течение 3 месяцев.

У пациентов с пониженной массой тела следует проверять ее во время каждого визита к врачу. Пациентам следует рекомендовать регулярно проверять свой вес. В случае клинически значимого снижения массы тела неизвестной этиологии необходимо прекратить прием рофлумиласта и отслеживать динамику массы тела.

Особые клинические состояния

Учитывая отсутствие соответствующего опыта лечения рофлуміластом не следует начинать, а начатое лечение следует прекратить пациентам с тяжелыми иммунологическими заболеваниями (такими как ВИЧ-инфекция, рассеянный склероз, красная волчанка, прогрессирующая мультифокальная лейкоенцефалопатія), тяжелыми формами острых инфекционных заболеваний, онкологическими заболеваниями (за исключением базальноклітинної карциномы) и пациентам, принимающим иммунодепрессивные лекарственные средства (например, метотрексат, азатиоприн, інфліксимаб, етанерцепт) или получают длительную терапию пероральными кортикостероидами, за исключением системных кортикостероидов кратковременного действия. Опыт применения лекарственного средства больным с латентными инфекциями, как туберкулез, вирусный гепатит, герпесвирусная инфекция, опоясывающий лишай, ограничен.

Исследования с участием пациентов с застойной сердечной недостаточностью (3-4 класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) не проводились, поэтому применение лекарственного средства таким пациентам не рекомендовано.

Психические расстройства

Применение рофлумиласта связано с повышенным риском психических расстройств, таких как бессонница, беспокойство, повышенная возбудимость и депрессия. У пациентов с депрессией или без таковой в анамнезе наблюдались редкие случаи суицидальных мыслей и поведения, в том числе самоубийство, обычно в первые недели лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо тщательно оценивать риски и пользу начала или продолжения терапии рофлумиластом, если пациент сообщает о симптомах психических расстройств, которые возникали ранее или существуют на это время, а также если он применяет сопутствующие лекарственные средства, способные вызывать психические расстройства. Рофлумиласт не рекомендуется применять пациентам с наличием в анамнезе депрессии, ассоциированной с суицидальными мыслями или поведением. Нужно проинформировать пациента и его смотрителей о необходимости сообщать врачу о любых изменениях в поведении или настроении, а также о появлении каких-либо суицидальных мыслей. Если у пациента возникают новые или ухудшаются имеющиеся симптомы психических расстройств, а также в случае выявления суицидальных мыслей или попыток, рекомендуется прекратить лечение рофлумиластом.

Устойчивая непереносимость

Поскольку побочные реакции, такие как диарея, тошнота, боль в животе и головная боль, возникают в основном в первые недели лечения и обычно исчезают в течение дальнейшего лечения, необходимо пересмотреть целесообразность терапии рофлуміластом в случае устойчивой непереносимости. Это может касаться определенных групп пациентов, у которых экспозиция лекарственного средства может быть выше, например женщин негроидной расы, которые не курят (см. раздел «Фармакокинетика»), или пациентов, которые получают сопутствующую терапию ингибиторами CYP1A2/2С19/3A4 (такими как флувоксамин и циметидин) или ингибитором цитохрома CYP1A2/3A4 еноксацином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Масса тела < 60 кг

Применение рофлуміласту может привести к повышению риска возникновения расстройств сна (в основном бессонница) у пациентов с массой тела на исходном уровне < 60 кг, поскольку у таких пациентов отмечается более высокая общая активность ингибирования фосфодиэстеразы 4-го типа (ФДЕ4) (см. раздел «Побочные реакции»).

Теофиллин

Клинические данные по одновременному применению с теофиллином для поддерживающей терапии отсутствуют. Поэтому одновременное применение лекарственного средства с теофиллином не рекомендовано.

Лактоза

Лекарственное средство Даксас®содержит лактозу (1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 188, 72 мг лактозы (в форме моногидрата)). Пациентам с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует применять это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективные методы контрацепции во время лечения. Применение лекарственного средства Даксас®не рекомендуется женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют контрацепцию.

Беременность

Клинические данные по применению лекарственного средства беременными женщинами ограничены, поэтому Даксас®не рекомендуется применять во время беременности. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Рофлуміластпроникає через плаценту у беременных крыс.

Кормление грудью

Имеющиеся фармакокинетические исследования на животных показали, что рофлумиласт и его метаболиты проникают в грудное молоко. Нельзя исключить риск попадания лекарственного средства в организм ребенка во время кормления грудью, поэтому Даксас®не следует применять женщинам, которые кормят грудью.

Фертильность

При исследованиях сперматогенеза человека рофлумиласт в дозе 500 мкг не влиял на показатели спермы или половые гормоны в течение 3-х месяцев лечения и в течение 3-х месяцев после прекращения лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство Даксас® не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозы

Рекомендуемая доза для взрослых составляет 1 таблетку (500 мкг рофлумиласта) 1 раз в сутки.

Для достижения терапевтического эффекта может потребоваться применение лекарственного средства в течение нескольких недель.

Клинические исследования с применением лекарственного средства Даксас®продолжались в течение 1 года.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста

Не требуют корректировки дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью

Не требуют корректировки дозы.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Клинических данных по применению лекарственного средства Даксас®пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени (степень а по шкале Чайлда – пью) недостаточно для установления рекомендаций по корректировке дозы (см. раздел «фармакокинетика»), поэтому таким пациентам следует применять Даксас® с осторожностью.

Пациентам с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени (степень В или С по шкале Чайлда – Пью)Даксас®противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Способ применения

Для перорального применения.

Таблетку глотают и запивают водой. Принимать лекарственное средство следует ежедневно в одно и то же время. Таблетки можно принимать независимо от приема пищи.

Дети. Не применяют Даксас® детям в возрасте до 18 лет) по показаниям ХОБЛ.

Передозировка.

Симптомы

Во время исследований фазы И после однократного перорального приема лекарственного средства в дозах 2500 мкг и 5000 мкг (в 10 раз больше рекомендованной дозы) часто наблюдались такие симптомы: головная боль, желудочно-кишечные расстройства, головокружение, учащенное сердцебиение, слабость и головокружение, потливость, артериальная гипотензия.

Лечение

В случае передозировки рекомендуется проводить соответствующую симптоматическую терапию. Поскольку рофлумиласт в значительной степени связывается с белками, гемодиализ, вероятно, не является эффективным методом его выведения. Неизвестно, выводится ли рофлумиласт при перитонеальном диализе.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Во время проведения клинических исследований примерно у 16% пациентов с ХОБЛ возникали побочные реакции после приема рофлумиласта (по сравнению с 5% пациентов в группе применения плацебо). Чаще всего наблюдались такие побочные реакции: диарея (5, 9%), уменьшение массы тела (3, 4%), тошнота (2, 9%), боль в животе (1, 9%) и головная боль (1, 7%). Большинство этих побочных реакций имели легкий или умеренный характер. Они возникали преимущественно в течение первых недель лечения и обычно исчезали при дальнейшем лечении.

Сводная таблица побочных реакций

Приведенные в таблице побочные реакции классифицированы по частоте возникновения согласно Медицинскому словарю нормативно-правовой деятельности (MedDRA): очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно определить на основании имеющихся данных).

В пределах каждой категории по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 1

Побочные реакции на рофлумиласт по данным клинических исследований ХОБЛ и опыта послерегистрационного применения

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте!

Упаковка.

По10 таблеток в блистере; по 3 или по 9 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Такеда ГмбХ /TakedaGmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Леніцштрассе 70-98, Оранієнбург, Бранденбург, 16515, Германия / Lehnitzstrasse 70-98, Oranienburg, Brandenburg, 16515, Germany.