Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ДепакинÒ

(DEPAKINEÒ)

Состав:

действующее лицо: вальпроатнатрію;

1 мл сиропа содержит вальпроата натрию57, 64 мг;

вспомогательные вещества: метилпарабен (Е 218), пропилпарабен (Е 216), сахароза, сорбита раствор кристаллизуется (Е 420), глицерин, искусственная вкусовая добавка вишня, кислота хлористоводородная концентрированная или натрия гидроксид, вода очищенная.

Лекарственная форма. Сироп.

Основные физико-химические свойства: прозрачная сиропообразная жидкость бледно-желтого цвета с запахом вишни.

Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические препараты. Код АТХ N03A G01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Фармакологическая активность вальпроата направлена преимущественно на центральную нервную систему. Он обладает противосудорожными свойствами в отношении широкого спектра судорог у животных и эпилепсии у людей.

В экспериментальных и клинических исследованиях было выявлено два механизма антиконвульсивного действия вальпроата.

Первый-прямой фармакологический эффект, зависящий от концентрации вальпроата в плазме крови и тканях головного мозга.

Второй – косвенный – возможно, связан с метаболитами вальпроата, которые остаются в головном мозге, или с модификациями нейромедиаторов, или с прямым действием на мембрану.

Наиболее вероятной является гипотеза, что после введения вальпроата повышается уровень гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).

Вальпроат сокращает продолжительность промежуточной фазы сна и одновременно продлевает фазу медленного сна.

Фармакокинетика.

В различных фармакокинетических исследованиях вальпроата было показано, что биодоступность в крови при пероральном применении близка к 100 %. Объем распределения преимущественно ограничен кровью и внеклеточными жидкостями, которые подвергаются быстрому обмену. Вальпроат проникает в цереброспинальную жидкость и ткани головного мозга. Период полувыведения составляет 15–17 часов. Минимальная концентрация вальпроата в сыворотке крови, необходимая для терапевтического эффекта, обычно составляет 40–50 мг/л; терапевтическая эффективность проявляется в широком диапазоне концентраций — от 40 до 100 мг/л. В случае необходимости достижения более высокой концентрации нужно взвесить ожидаемую пользу и вероятность развития побочных эффектов, особенно дозозависимых. При концентрации вальпроата выше 150 мг / л необходимо снизить дозу препарата. Равновесная концентрацияв плазме крови достигается через 3–4 суток. Вальпроат в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Связывание с белками плазмы зависит от дозы и является насыщенной. Основным путем метаболизма вальпроата является глюкуронирование (~40%), которое происходит преимущественно с участием ферментов UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7. Вальпроат выводится главным образом с мочой, после метаболизма путем конъюгации с глюкуроновой кислотойи бета-окисление. Молекула вальпроата подвергается диализу, но гемодиализ эффективен только в отношении свободной фракции вальпроата в крови (примерно 10 %). Вальпроат не индуцирует ферменты метаболической системы цитохрома Р450; поэтому, в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, он не ускоряет ни своей собственной деградации, ни деградации других веществ, таких как эстроген-прогестагеновые средстваи пероральные антикоагулянты.

Клинические характеристики.

Показания.

Взрослые и дети. В виде монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами для

- лечение генерализованной эпилепсии при таких типах приступов: клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические и синдром Леннокса-Гасто;

- лечение фокальной эпилепсии: фокальные приступы со вторичной генерализацией или без нее.

Дети. Профилактика повторных приступов после одного или более приступов осложненных фебрильных судорог, когда прерывистая профилактика бензодиазепинами неэффективна.

Противопоказания.

Беременность, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или плохо переносятся (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Вальпроат противопоказан женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предупреждения беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Повышенная чувствительность к вальпроата, соли вальпроевой кислоты, вальпроміду или к любому компоненту препарата в анамнезе.

Острый гепатит и хронический гепатит. Тяжелый гепатит в анамнезе пациента или его родственников, особенно если он вызван лекарственными препаратами.

Печеночная Порфирия.

Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в гене, кодирующем митохондриальный фермент полимеразу гамма, например с синдромом Альперса–Гуттенлохера, детям в возрасте до двух лет, у которых подозревается наличие расстройства, связанного с полимеразой гамма (см. раздел «Особенности применения»).

Недостаточность ферментов цикла мочевины (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

Противопоказаны комбинации.

Зверобой. Риск снижения плазменных концентраций и уменьшения эффективности антиконвульсанта.

Нерекомендованные комбинации.

Ламотриджин. Повышенный риск серьезных кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз).

Кроме того, возможно увеличение плазменных концентраций ламотриджина (снижение его метаболизма в печени вальпроатом натрия).

Если нельзя избежать одновременного применения этих препаратов, нужно осуществлять тщательный клинический контроль за состоянием пациента.

Пенемы. Риск развития судорог из-за быстрого снижения плазменных концентраций вальпроевой кислоты, которые могут достичь уровней, более низких порога обнаружения.

Комбинации, которые требуют особых оговорок при применении.

Ацетазоламид. Усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Азтреонам. Риск возникновения судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентрации препаратов в плазме крови и, возможно, коррекция дозы противосудорожного препарата во время лечения антибактериальным препаратом и после его отмены.

Карбамазепин. Увеличение плазменных концентраций активного метаболита карбамазепина с признаками передозировки. Кроме того, снижение плазменных концентраций вальпроевой кислоты из-за усиления ее метаболизма в печени карбамазепином. Показан клинический надзор, определение концентраций препарата в плазме крови и корректировка дозы обоих антиконвульсантов.

Фелбамат. Увеличение концентраций вальпроевой кислоты в сыворотке крови с риском передозировки.

На фоне терапии фелбаматом и после его отмены показан клинический надзор, контроль лабораторных показателей и, возможно, корректирование дозы вальпроата.

Эстрогенсодержащие препараты, в том числе эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы. Естрогениє индукторами изоформ УДФ-глюкуронилтрансферазы (УГТ), которые принимают участие в глюкуронуванні вальпроата и могут увеличивать клиренс вальпроата, что, как считается, в свою очередь приводит к снижению концентраций вальпроата в сыворотке крови и потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. раздел «Особенности применения). Следует рассмотреть возможность мониторирования уровней вальпроата в сыворотке крови. Напротив, вальпроат не вызывает индукции ферментов; как следствие, вальпроат не снижает эффективность эстроген-прогестагеновых гормональных контрацептивов у женщин.

Нимодипин (перорально и как экстраполяция, парентерально). Риск увеличения концентраций Нимодипина в плазме крови на 50%. Учитывая это необходимо снизить дозу Нимодипина пациентам с артериальной гипертензией.

Фенобарбитал и, как экстраполяция, примидон. Усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Фенитоин и, как экстраполяция, фосфенитоин. Усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Пропофол. Возможно увеличение уровня пропофола в крови. При одновременном применении с вальпроатом следует рассмотреть целесообразность снижения дозы пропофола.

Рифампицин. Риск развития судорог из-за усиления печеночного метаболизма вальпроата. На фоне терапии рифампицином и после его отмены показан клинический надзор, контроль лабораторных показателей и, возможно, корректировка дозы антиконвульсанта.

Руфинамид. Возможно увеличение концентраций руфинамида, особенно у детей с массой тела менее 30 кг. Для детей, масса тела которых менее 30 кг, после титрования общая доза не должна превышать 600 мг/сут.

Топирамат. Увеличение гипераммониемии и увеличение риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Зидовудин. Риск увеличения побочных реакций на зидовудин, особенно гематологических, из-за снижения его метаболизма вальпроевой кислотой. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей. В течение первых двух месяцев комбинированного лечения необходимо выполнять общий анализ крови на предмет наличия анемии.

Зонизамид. Усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Другие виды взаимодействия.

Литий. Депакин®не влияет на уровень лития в сыворотке крови.

Особенности применения.

Программа предотвращения беременности.

Через высокий тератогенный потенциал и высокий риск врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы у младенцев, которые подвергались внутриутробном воздействия вальпроата, препарат ДепакінÒне следует применять детям женского пола и женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда другие методы лечения являются неэффективными или непереносимими. Если лечение другими препаратами невозможно, вальпроат назначается в соответствии с требованиями Программы предупреждения беременности (см. раздел «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Препарат Депакин® противопоказан в таких ситуациях:

• Во время беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или плохо переносятся (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

• Женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предупреждения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Условия программы предотвращения беременности.

Врач, назначающий препарат, имеет:

• каждый раз оценивать индивидуальные обстоятельства, привлекать пациентку к обсуждению, гарантировать ее привлечения, обсуждать варианты лечения и обеспечить понимание рисков и мер, необходимых для минимизации рисков;

• оценивать возможность наступления беременности у всех пациенток;

* убедиться, что пациентка поняла и знает о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, в частности значимость этих рисков для детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата;

• убедиться, что пациентка понимает необходимость проведения анализа на беременность перед началом лечения и в случае необходимости− в течение лечения;

• посоветовать пациентке использовать методы контрацепции и проверить способность пациентки придерживаться непрерывного применения эффективных средств контрацепции (дополнительная информация приведена в подразделе «Контрацепция» этого выделенного рамкой оговорки) в течение всего курса лечения вальпроатом;

* убедиться, что пациентка понимает необходимость регулярного (по крайней мере ежегодного) пересмотра лечения специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии;

• убедиться, что пациентка понимает необходимость обращения к врачу, если она планирует беременность, для своевременного обсуждения этого вопроса и перехода на альтернативные методы лечения перед оплодотворением и до начала прекращения использования методов контрацепции;

• убедиться, что пациентка понимает необходимость срочного обращения к врачу в случае наступления беременности.

* издать информационный буклет для пациента;

• убедиться, что пациентка поняла опасность и необходимы меры, связанные с использованием вальпроата (Форма ежегодного информирования о рисках).

Эти условия также касаются женщин, которые в настоящее время не являются сексуально активными, за исключением случаев, когда, по мнению врача, существуют убедительные основания утверждать об отсутствии риска во время беременности.

Дети женского пола.

• Врач, назначающий препарат, должен убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола понимают необходимость обратиться к специалисту сразу же после того, когда у ребенка женского пола, которая принимает вальпроат, появятся менструации.

• Врач, назначающий препарат, должен убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола получили исчерпывающую информацию о риски врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, в том числе степень этих рисков для детей, которые подвергались воздействию вальпроата во время своего внутриутробного развития.

• У пациенток, у которых уже начались менструации, врач, назначающий препарат, должен ежегодно выполнять переоценку необходимости лечения вальпроатом и рассматривать возможность назначения альтернативных средств лечения. Если вальпроат является единственным приемлемым средством лечения, следует обсудить необходимость использования эффективных методов контрацепции и все другие условия программы предотвращения беременности. Специалист должен принять все возможные меры, чтобы перевести детей женского пола на альтернативные средства лечения до достижения ими периода полового созревания или взрослого возраста.

Анализ на беременность. Перед началом терапии вальпроатом необходимо исключить беременность. Лечение вальпроатом нельзя начинать женщинам репродуктивного возраста, у которых не было получено отрицательного результата анализа на беременность с использованием плазмы крови с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл, одобренного медицинским работником, чтобы исключить непредвиденное применение препарата во время беременности. Этот анализ на беременность необходимо повторять через регулярные промежутки времени в течение лечения.

Контрацепция. Женщины репродуктивного возраста, которым назначается вальпроат, должны использовать эффективные методы контрацепции непрерывно в течение всего периода лечения вальпроатом. Этим пациенткам необходимо предоставить исчерпывающую информацию по вопросам предотвращения беременности и направить их для консультации по вопросам контрацепции, если они не используют эффективные методы контрацепции. Следует использовать по крайней мере одно эффективное средство контрацепции (желательно независимую от пользователя форму, такую как внутриматочное устройство или имплант) или два взаимодополняющих средства контрацепции, один из которых должен быть барьерным. При выборе метода контрацепции в каждом случае необходимо оценить индивидуальные обстоятельства с привлечением пациентки к обсуждению, чтобы обеспечить ее активное участие и соблюдение выбранных мер. Даже если у пациентки отмечается аменорея, она должна выполнять все рекомендации по эффективной контрацепции.

Эстрогенсодержащие препараты. Одновременное применение вальпроата с препаратами, содержащими эстрогены, в том числе с эстрогенсодержащими гормональными контрацептивами, потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Врачи, которые назначают этот препарат, должны осуществлять контроль клинического ответа (контроль течения эпилепсии) в начале применения эстрогенсодержащих средств или в случае их отмены. Наоборот, вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов.

Ежегодный просмотр лечения специалистом. Специалист должен по крайней мере ежегодно переоценивать, является ли вальпроат наиболее приемлемым средством лечения для этой пациентки. Специалист должен обсуждать Форму ежегодного информирования о рисках в начале лечения и во время каждого ежегодного пересмотра лечения и убедиться в том, что пациентка понимает приведенную в ней информацию. Форма ежегодного информирования о рисках должна быть надлежащим образом заполнена и подписана врачом, назначающим препарат, и пациенткой (или ее законным представителем).

Планирование беременности. Если женщина планирует забеременеть, специалист, опытный в ведении эпилепсии, должен выполнить переоценку лечение вальпроатом и рассмотреть возможность применения альтернативных средств лечения. Необходимо принять все возможные меры, чтобы перевести пациентку на приемлемые альтернативные средства лечения до зачатия ребенка и до прекращения применения методов контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Если такой перевод невозможен, необходимо предоставить дополнительные консультации относительно рисков, связанных с вальпроатом, для нерожденного ребенка, чтобы обеспечить женщину надлежащей информации для принятия информированного решения в отношении планирования семьи.

Беременность. Если женщина, которая принимает вальпроат, забеременеет, ее необходимо немедленно направить к специалисту для переоценки лечение вальпроатом и рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения. Беременных пациенток, которые получали вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить к специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирование по лечению препаратом во время беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Провизор должен удостовериться, что:

* при каждом отпуске вальпроата пациентке предоставляется карточка пациента и пациентка понимает приведенную в ней информацию;

• пациенткам рекомендуется не прекращать прием вальпроата и немедленно обратиться к специалисту в случае запланированной или подозреваемой беременности.

Учебные материалы. Для помощи медицинским работникам и пациентам по вопросам избежания применения вальпроата во время беременности владелец регистрационного удостоверения предоставляет учебные материалы для обращения дополнительного внимания на предостережения относительно тератогенности (способности вызывать врожденные пороки развития) и фетотоксичності (способности вызывать нарушения развития нервной системы) вальпроата и для ознакомления с инструкциями по применению вальпроата женщинам репродуктивного возраста и с детальной информацией о требованиях Программы предотвращения беременности. Информационный буклет для пациента и карточка пациента должны быть выданы всем женщинам репродуктивного возраста, которые применяют вальпроат.

Необходимо использовать и надлежащим образом заполнять и подписывать Форму ежегодного информирования о рисках на момент начала лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечение вальпроатом специалистом и пациенткой (или его законным представителем).

Усиление судорог. Как и при применении любых противоэпилептических средств, прием вальпроата, вместо улучшения состояния, может приводить к обратимому усиление частоты и тяжести судорог (в том числе эпилептического статуса) или к появлению нового типа судорог. Пациентам необходимо рекомендовать немедленно обратиться к своему врачу в случае усиления судорог (см. раздел «Побочные реакции»).

Эти судороги необходимо дифференцировать с теми, что могут наблюдаться вследствие фармакокинетического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), токсичность (поражение печени или энцефалопатия, см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») или передозировки.

Поскольку это лекарственное средство метаболизируется до вальпроевой кислоты, его нельзя комбинировать с другими лекарственными средствами, что испытывают такой же трансформации, во избежание передозировки вальпроевой кислоты (например с вальпроатом семінатрію, вальпромідом).

Заболевания печени.

Условия возникновения. Отмечены случаи поражения печени с тяжелыми, а иногда летальными клиническими последствиями. Самый высокий риск наблюдается у младенцев и детей в возрасте до 3 лет с тяжелой эпилепсией, в частности это касается детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью и/или генетически обусловленными метаболическими или дегенеративными заболеваниями.

У детей в возрасте от 3 лет этот риск значительно снижается и постепенно уменьшается с возрастом.

В большинстве случаев такое поражение печени отмечалось в течение первых 6 месяцев лечения, обычно в течение 2-12 недель, и чаще всего – при комплексной противоэпилептической терапии.

Признаки, на которые следует обратить внимание. Ранний диагноз основан на клинической картине. В частности, следует учитывать симптомы, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска (см. выше " условия возникновения»):

- неспецифические симптомы, которые появляются внезапно, например астения, анорексия, летаргия, сонливость, которые иногда связаны с повторными случаями рвоты и боли в животе;

- у пациентов с эпилепсией− рецидив эпилептических припадков, несмотря на надлежащее соблюдение рекомендаций по терапии.

Пациента(или его родных, если пациент – ребенок) следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов. Необходимо немедленно обследовать пациента, включая проведение клинических обследований и лабораторных исследований функции печени.

Обнаружение. Исследование функции печени следует провести до начала терапии, а затем регулярно в течение первых 6 месяцев лечения, особенно у пациентов группы повышенного риска. Необходимо отметить, что на фоне применения препарата, как и при применении большинства противоэпилептических препаратов, может возникать отдельное и транзиторное повышение уровней трансаминаз без клинических признаков, особенно в начале терапии. В таком случае рекомендуется выполнить более развернутое лабораторное исследование (в частности, с определением протромбинового времени), просмотреть при необходимости дозировку препарата и повторять анализы, учитывая динамику показателей. Помимо обычных исследований, наиболее информативными являются исследования, отражающие синтез белка, особенно ПЧ (протромбиновое время). В случае подтверждения патологически низкого уровня ПЧ, особенно в связи с другими биологическими патологическими показателями (значительное снижение уровней фибриногена и факторов коагуляции, повышение уровня билирубина и печеночных ферментов) необходимо немедленно прекратить терапию препаратом ДепакінÒ. Как вынужденная мера и при одновременной терапии салицилатами следует также прекратить их применение, поскольку они имеют такой же метаболический путь.

Панкреатит. Очень редки случаи панкреатита, иногда с летальным исходом. Он может возникать независимо от возраста пациента и продолжительности лечения, особенно высок этот риск у детей раннего возраста. Панкреатит с неблагоприятным клиническим следствием, как правило, наблюдается у детей младшего возраста или у пациентов с тяжелой эпилепсией, поражением головного мозга или у тех, кто получает политерапию противоэпилептическими препаратами.

Если панкреатит развивается на фоне печеночной недостаточности, то риск возникновения летальных исходов значительно возрастает.

В случае возникновения острой боли в животе или таких желудочно-кишечных симптомов, как тошнота, рвота и/или отсутствие аппетита, следует взвесить диагноз панкреатита и пациентам с повышенными уровнями ферментов поджелудочной железы необходимо отменить препарат и принять необходимые меры альтернативной терапии.

Детям в возрасте до 3 лет препарат Депакинò следует применять только как монотерапию. Пациентам этой возрастной группы терапию следует начинать только после сравнения клинических преимуществ и риска поражения печени и развития панкреатита.

Рекомендуется выполнять анализы крови (развернутый общий анализ крови с определением содержания тромбоцитов, оценка времени кровотечения и показателей свертываемости крови) до назначения препарата, затем через 15 дней и при завершении лечения, а также перед проведением любых хирургических вмешательств и в случае возникновения гематом или спонтанных кровотечений (см. раздел«Побочные реакции»).

Следует избегать одновременного назначения детям производных салицилатов в связи с риском гепатотоксичности и риском кровотечений.

У пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать повышенные концентрации вальпроевой кислоты в кровообращении и соответствующим образом снижать дозу препарата.

Это лекарственное средство противопоказано к применению пациентам с недостаточностью ферментов цикла мочевины. У таких пациентов было описано несколько случаев гипераммониемии со ступором или комой (см. раздел «Противопоказания»).

Детям, в анамнезе которых есть печеночные и желудочно-кишечные расстройства непонятного происхождения (отсутствие аппетита, рвота, острые эпизоды цитолиза), эпизодов летаргии или комы, задержки умственного развития или в семейном анамнезе которых отмечаются случаи смерти новорожденного или младенца, перед началом любой терапии вальпроатом необходимо выполнить анализы с оценкой метаболических показателей и особенно тесты по оценки содержания аммиака в крови натощак и после приема пищи.

Хотя известно, что этот препарат обусловливает иммунологические расстройства только в исключительных случаях, пациентам с системной красной волчанкой следует взвесить соотношение польза/риск.

В начале лечения следует проинформировать пациента о риске увеличения массы тела, и для сведения этого эффекта к минимуму необходимо принять соответствующие меры, которые должны касаться в основном рациона питания.

Суицидальные мысли и поведение. Сообщалось о случаях возникновения суицидальных мыслей и поведения у пациентов, лечившихся противоэпилептическими препаратами с несколькими показаниями. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал небольшое увеличение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого эффекта неизвестен, и доступные на сегодня данные не дают возможности исключить повышение риска на фоне применения вальпроата.

В связи с этим следует наблюдать за состоянием пациентов для своевременного выявления суицидальных мыслей и поведения и назначать надлежащую терапию. Пациентов (и лиц, которые за ними ухаживают) следует предупреждать, что при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием. Вальпроат может провоцировать или ухудшать клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент полимеразу гамма (POLG).

В частности, у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например, с синдромом Альперса−Гуттенлохера), сообщалось о случаях вызванной вальпроатом острой печеночной недостаточности и случаях смерти из-за нарушения функции печени. Связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов, имеющих случаи связанных с POLG нарушений в семейном анамнезе или у которых есть симптомы, указывающие на существование такого нарушения, в том числе (но не ограничиваясь нижеследующим) энцефалопатия неясного происхождения, рефрактерну эпилепсией (очаговая, міоклонічна), эпилептический статус на момент обследования, отставание в развитии, регрессию психомоторных функций, аксональну сенсомоторной нейропатией, миопатией, мозжечковой атаксия, офтальмоплегію или осложненную мигрень с затылочной аурой. Исследование на наличие мутации POLG следует выполнять в соответствии с текущей клинической практики диагностической оценки таких нарушений (см. раздел «Противопоказания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Это лекарственное средство не рекомендуется назначать одновременно с ламотриджином и пенемами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Поскольку это лекарственное средство содержит сахарозу и сорбитол, не рекомендуется применять его пациентам с непереносимостью фруктозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы или недостаточностью сахаразы-изомальтазы (редкие наследственные заболевания).

Это лекарственное средство содержит 13, 88 мг натріюна 100 мг вальпроата натрия. Это необходимо принимать во внимание пациентам, придерживающимся строгой диеты с низким содержанием натрия.

Это лекарственное средство содержит парагидроксибензоаты и может вызывать аллергические реакции (возможно, замедленного типа).

Когнитивные или экстрапирамидные расстройства. Когнитивные или экстрапирамидные расстройства могут сопровождаться признаками атрофии головного мозга по данным визуализационных обследований. Из-за этого этот тип клинической картины может ошибочно интерпретироваться как деменция или болезнь Паркинсона. Эти расстройства являются обратимыми после отмены препарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата.

Алкоголь. Во время лечения вальпроатом не следует употреблять алкогольные напитки.

Влияние на диагностические методы. Поскольку вальпроат выводится в основном почками, частично в форме кетоновых тел, анализ мочи на кетоновые тела может дать ложноположительный результат у пациентов с сахарным диабетом.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Вальпроат противопоказан (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»):

- во время беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения являются неэффективными или плохо переносятся;

- женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия программы предотвращения беременности.

Беременность.

Тератогенность и влияние на развитие нервной системы.

Применение вальпроата в форме монотерапии или составе политерапии ассоциируется с неблагоприятными клиническими последствиями беременности. Доступные данные свидетельствуют о том, что политерапия противоэпилептическими лекарственными средствами, в которые входит вальпроат, ассоциируется с повышением риска врожденных пороков развития по сравнению с монотерапией вальпроатом.

Врожденные пороки развития.

Данные, полученные при метаанализе, в который были включены исследования-реестры и когортные исследования, показали, что у 10, 73% детей, рожденных женщинами с эпилепсией, получавших монотерапию вальпроатом во время беременности, были врожденные пороки развития (95% Ди: 8, 16 – 13, 29). Такой риск наиболее частых пороков развития выше, чем в общей популяции, где риск составляет примерно 2

−

3 %. Этот риск является дозозависимым, однако установить предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается.

Имеющиеся данные свидетельствуют об увеличенной частотумалых и значительныхвад развития. Наиболее частые пороки развития включают дефекты развития нервной трубки(примерно 2-3 %), лицевой дизморфизм, несращение верхней губы и неба, краниостеноз, дефекты развития сердца, почек и мочеполовой системы (особенно гипоспадия), дефекты развития конечностей (в том числе билатеральную аплазию лучевой кости) и множественные аномалии различных систем организма.

Нарушения развития нервной системы.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что внутриутробная экспозиция вальпроатузбільшує риск возникновения нарушений развития нервной системы у детей, которые подвергались его воздействию. Этот риск, вероятно, является дозозависимым, однако установить на основании имеющихся данных предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Точный период беременности, во время которого существует риск данных эффектов, не определен, и возможность риска на протяжении всего периода беременности не может быть исключена.

Исследования с участием детей дошкольного возраста, которые при внутриутробном развитии подвергавшихся воздействию вальпроата, показали, что примерно в 30-40 % случаев отмечались задержки их развития, такие как задержка развития речи и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточные языковые навыки (разговорная речь и понимание речи) и нарушения памяти.

Коэффициент интеллекта (IQ), который определялся у детей школьного возраста (в возрасте 6 лет), которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, был в среднем на 7-10 баллов ниже, чем у детей, которые подвергались воздействию других противоэпилептических средств. Хотя роль других факторов не может быть исключена, есть доказательные данные о том, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата, может не зависеть от материнского уровня IQ.

Данные о долгосрочных последствиях ограничены.

Имеющиеся данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии подвергавшихся воздействию вальпроата, существует повышенный риск расстройств аутистического спектра (примерно в 3 раза) и детского аутизма (примерно в 5 раз) по сравнению с общей исследуемой популяцией.

Ограниченные данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, с большей вероятностью могут развиться симптомы синдрома нарушения внимания с гиперактивностью.

Женщины репродуктивного возраста. Препарат ДепакінÒ не следует применять женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда другие способы лечения неэффективны или плохо переносятся пациенткой. В случае невозможности применения других средств лечения препарат Депакинò можно назначить только при условии соблюдения требований программы предотвращения беременности (см. раздел «особенности применения»), в частности:

* пациентка не беременна (отрицательные результаты анализа на беременность с использованием плазмы крови с чувствительностью не менее 25 мМЕ / мл в начале лечения и периодически во время лечения);

* пациентка использует по крайней мере один эффективный метод контрацепции;

* пациентка проинформирована о рисках применения вальпроата во время беременности.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо выполнять повторную оценку соотношения польза / риск через регулярные интервалы времени на фоне лечения (по крайней мере ежегодно).

Эстрогенсодержащие препараты. Препараты, содержащие эстрогены, в том числе эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут увеличивать клиренс вальпроата, что, как считается, в свою очередь приводит к снижению концентраций вальпроата в сыворотке крови и потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если женщина планирует беременность. Лечение вальпроатом женщин, планирующих забеременеть или являющихся беременными, необходимо переоценить профессионалисту, опытному в лечении эпилепсии. По возможности нужно принять все меры по замене препарата женщинам, планирующим забеременеть, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением и до прекращения применения методов контрацепции (см. раздел «особенности применения»). Если такой перевод невозможен, необходимо предоставить дополнительную консультацию относительно риска применения вальпроата для нерожденного ребенка, чтобы обеспечить женщину надлежащей информации для принятия информированного решения в отношении планирования семьи.

Прием препаратов фолиевой кислоты до беременности и в начале беременности может снизить риск возникновения дефектов нервной трубки, которые часты при всех беременностях. Однако имеющиеся данные не подтверждают, что это предотвращает родовые дефекты или пороки развития из-за экспозиции вальпроата.

Беременные женщины. Применение вальпроата для лечения эпилепсии противопоказано во время беременности, за исключением случаев, когда отсутствует соответствующее альтернативное лечение(см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Если женщина, которая принимает вальпроат, забеременеет, ее необходимо немедленно направить к специалисту для рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения.

Во время беременности тонико-клонические приступы и эпилептический статус с гипоксией у женщины могут сопровождаться особым риском смерти беременной и плода.

Если несмотря на известные риски применения вальпроата во время беременности и после тщательного рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения в исключительных обстоятельствах беременная женщина должна получать вальпроат для лечения эпилепсии, рекомендуется нижеозначенном.

Следует применять самую низкую эффективную дозу и разделить суточную дозу вальпроата на несколько доз для приема в течение дня. Применение лекарственной формы с пролонгированным действием более приемлемо по сравнению с другими лекарственными формами для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови (см. раздел «способ применения и дозы»).

Всех беременных пациенток, которые получали вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить к специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирование по лечению препаратом во время беременности.

Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг с целью выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других пороков развития.

Перед родами. Перед родами у беременной следует выполнить анализы с оценкой показателей свертываемости крови, включая, в частности, определение содержания тромбоцитов, уровней фибриногена и времени свертывания крови (активированное частичное тромбопластиновое время, ачтв).

Риск в неонатальный период. Очень редко сообщалось о случаях геморрагического синдрома у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности. Данный геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением уровня других факторов свертывания крови. Также сообщалось об афибриногенемии, что может привести к летальному исходу. Однако нужно отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. Нормальные результаты оценки показателей гемостаза у матери не дают возможности исключить нарушения гемостаза у ее новорожденного ребенка. В связи с этим у новорожденных нужно определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свертывания крови сразу после рождения.

Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время третьего триместра беременности.

Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности.

У новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время последнего триместра беременности, может развиться синдром отмены (в частности, в виде нервного возбуждения, раздражительности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гіперкінезії, тонических расстройств, тремора, судорог и расстройств сосания).

Контроль состояния новорожденных / детей старшего возраста. У детей, подвергшихся воздействию вальпроата во время своего внутриутробного развития, следует осуществлять тщательный контроль показателей нервно-психического развития и при необходимости как можно раньше назначить соответствующее лечение.

Кормление грудью. Вальпроат проникает в грудное молоко человека в концентрации, составляющей от 1 до 10 % его уровня в плазме крови матери. У новорожденных/младенцев, чьи матери получали лечение этим препаратом, наблюдались расстройства со стороны крови (см. раздел «Побочные реакции»).

Решение о том, прекратить кормление грудью или прекратить / воздержаться от приема препарата Депакинò, следует принимать учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения для женщины.

Фертильность.

Были сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышения уровней тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см. раздел «Побочные реакции»). Применение вальпроата может также привести к нарушению фертильной функции у мужчин(в частности, к снижению подвижности сперматозоидов)(см. раздел «Побочные реакции»). В случаях, о которых было сообщено, отмечается, что фертильна дисфункціяє обратимой и исчезает после прекращения лечения препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Пациентов, особенно тех, что управляют автомобилем или используют другие механизмы, необходимо предупредить об опасности возникновения сонливости, особенно в случае комбинированной противоэпилептической терапии или в случае комбинации препарата с другими лекарственными средствами, которые вызывают сонливость.

Способ применения и дозы.

Дети женского пола, женщины репродуктивного возраста.

Лечение вальпроатом должно быть инициировано и контролироваться специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии.

Вальпроат не следует применять детям женского пола и женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда другие методы лечения являются неэффективными или непереносимыми. В этом случае вальпроат назначается в соответствии с требованиями Программы предупреждения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Препарат предназначен для перорального применения. Для открытия флакона необходимо нажать на крышку и повернуть ее. После применения препарата флакон необходимо тщательно закрыть. Сироп следует принимать только с помощью шприца для перорального введения (с поршнем белого цвета), поставляемого в коробке с препаратом.

Препарат желательно принимать во время еды, разделив суточную дозу

- на 2 приема-для детей в возрасте до 1 года,

- на 3 приема – для детей в возрасте от 1 года.

Средняя суточная доза составляет:

-младенцы и дети: 30 мг/кг массы тела (преимущество при применении следует предоставлять сиропу, пероральному раствору или гранулам пролонгированного действия);

-подростки и взрослые: 20-30 мг/кг массы тела (предпочтение при применении следует предоставлять таблеткам, таблеткам пролонгированного действия или гранулам пролонгированного действия).

Это лекарственное средство должно назначаться в миллиграммах.

Флакон с сиропом укомплектован шприцем для перорального введения препарата, который соединяется с флаконом через насадку-адаптер.

Начало лечения. Оптимальной дозидля пациента, который уже применяет противоэпилептические средства, заменяются препаратом ДепакінÒ, следует достигать постепенно, примерно в течение 2 недель. Затем, в зависимости от эффективности лечения, уменьшать дозу другого противоэпилептического средства.

Для пациента, который не применяет другие противоэпилептические препараты, дозу увеличивать постепенно каждые 2-3 дня, чтобы достичь оптимальной дозы примерно в течение недели.

В случае необходимости комбинированного лечения с другими противоэпилептическими препаратами их добавлять постепенно (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети. Препарат можно применять в педиатрической практике.

Из лекарственных форм для перорального применения для назначения детям в возрасте до 11 лет лучше всего подходит сироп.

Передозировка. Клиническая картина тяжелой острой передозировки обычно включает более или менее глубокую комубез возбуждение с гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, ослаблением автономной дыхательной функции и метаболическим ацидозом, артериальной гипотензией и сосудистым коллапсом/шоком.

Описано несколько случаев развития внутричерепной гипертензии, связанной с отеком мозга.

Неотложная помощь в стационаре должна включать: в случае необходимости − промывание желудка, обеспечение эффективного диуреза, постоянное наблюдение состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В очень тяжелых случаях при необходимости следует проводить экстраренальное очищение крови.

В целом прогноз такой передозировки является благоприятным. Однако известны несколько случаев с летальным исходом.

Наличие натрия в составе вальпроата может привести к гипернатриемии при передозировке.

Побочные реакции.

Побочные эффекты классифицируются в зависимости от частоты развития: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, < 1/10); нечасто (≥1/1000, < 1/100); редко (≥1/10 000, < 1/1000); очень редко (≥1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по доступным данным).

Врожденные, родственные и генетические расстройства. Врожденные пороки развития и нарушение развития нервной системы(см. раздел «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: анемия, тромбоцитопения.

Сообщалось о случаях дозозависимой тромбоцитопении, которые, как правило, оказывались в систематическом порядке и не имели никаких клинических последствий.

У пациентов с асимптомной тромбоцитопенией простое снижение дозы лекарственного средства, если возможно, с учетом уровня тромбоцитов и контроля заболевания, обычно приводит к устранению тромбоцитопении.

Нечасто: лейкопения, панцитопения.

Редко: аплазия костного мозга или эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, макроцитарная анемия, макроцитозе.

Результаты исследований.

Часто: увеличение массы тела*.

Редко: снижение уровня факторов коагуляции( по меньшей мере одного), патологические результаты тестов на коагуляцию (например удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного соотношения (МЧС)) (см. разделы «особенности применения» и «применение в период беременности или кормления грудью»), дефицитвитамина B8 (биотина) / дефицит биотинидазы.

* Поскольку увеличение массы тела является фактором риска для синдрома поликистоза яичников, следует тщательно контролировать массу тела пациенток (см. раздел «особенности применения»).

Расстройства со стороны нервной системы.

Очень часто: тремор.

Часто: экстрапирамидные расстройства**, ступор*, седация, судороги*, ухудшение памяти, головная боль, нистагм, тошнота или головокружение.

Нечасто: кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый синдром паркинсонизма**, атаксия, парестезия.

Редко: диплопия, когнитивные нарушения с постепенным началом и прогрессирующим развитием (которые могут прогрессировать вплоть до полной деменции), которые были обратимыми в течение нескольких недель или нескольких месяцев после отмены препарата**.

* Сообщалось о случаях ступора или летаргии, что иногда приводили к транзиторной коме (энцефалопатии) после отмены препарата или снижения его дозы. Чаще всего такие состояния возникают при комплексном лечении(особенно с применением фенобарбитала или топирамата) или после резкого увеличения дозы вальпроата натрия.

** Эти симптомы могут сопровождаться признаками атрофии головного мозга по данным визуализаций них обследований.

Расстройства со стороны органов слуха и ушного канала.

Часто: потеря слуха.

Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Нечасто: плевральный выпот.

Желудочно-кишечные расстройства.

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, заболевания десен (главным образом гиперплазия десен), стоматит, боль в эпигастральной области, диарея, которые могут наблюдаться в начале лечения и обычно проходят через несколько дней без необходимости отменять препарат.

Нечасто: панкреатит, иногда с летальным исходом, который требует немедленной отмены препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны почек и мочевыводящего тракта.

Часто: недержание мочи.

Нечасто: почечная недостаточность.

Редко: энурез, тубулоінтерстиційний нефрит.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: транзиторное и / или дозозависимое выпадение волос, поражение ногтей и ногтевого ложа.

Нечасто: ангионевротический отек, кожные реакции, поражения волос (такие как необычная текстура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос).

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса−Джонсона, мультиформная эритема, синдром гиперчувствительности к препарату, DRESS-синдром (синдром медикаментозного сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой) или синдром медикаментозной гиперчувствительности к препарату.

Эндокринные расстройства.

Нечасто: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, андрогенная алопеция и/или увеличение уровней андрогенных гормонов).

Редко гипотиреоз (см. раздел " применение в период беременности или кормления грудью»).

Метаболические и алиментарные расстройства.

Часто: гипонатриемия.

Редко: гипераммониемия* (см. раздел «Особенности применения»), ожирение.

* Сообщалось о единичных случаях умеренной гиперамониемии без каких-либо существенных изменений в результатах стандартных тестов по оценке функции печени, особенно на фоне политерапии. При отсутствии клинических симптомов прекращение лечения не является необходимым. Однако если гипераммониемия сопровождается неврологическими симптомами (которые могут даже прогрессировать до комы), необходимы дополнительные обследования (см. также раздел «особенности применения»).

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования(в том числе кисты и полипы).

Редко: миелодиспластические синдромы.

Расстройства со стороны сосудов.

Часто: кровотечение (см. раздел «Особенности применения»).

Общие расстройства.

Нечасто: гипотермия, нетяжкие периферические отеки.

Гепатобилиарные расстройства.

Часто: поражение печени (см. раздел «особенности применения»).

Расстройства со стороны репродуктивной системы молочных желез.

Часто: дисменорея.

Нечасто: аменорея.

Редко: влияние на сперматогенез (в частности снижение подвижности сперматозоидов) (см. раздел «применение в период беременности или кормления грудью»), поликистозные яичники.

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей.

Нечасто: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз, переломы у пациентов, получавших длительное лечение вальпроатом. Механизм, с помощью которого вальпроат влияет на метаболизм костной ткани, не определен.

Редко: гострийсистемний красная волчанка (см. раздел «Особенности применения»), рабдомиолиз (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны психики.

Часто: спутанность сознания, галлюцинации, агрессия*, возбуждение* синдром дефицита внимания *.

Редко: поведенческие расстройства*, психомоторная гиперактивность* трудности с обучением*.

* Эти эффекты наблюдаются преимущественно у детей.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Это лекарственное средство подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро идентифицировать новую информацию по безопасности.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после одобрения лекарственного средства разрешительными органами является важной процедурой. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения польза / риск применения этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через Национальную систему сообщений.

Срок годности. 2 года.

Срок годности после вскрытия флакона -1 месяц.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С.

Упаковка. № 1: по 150мл во флаконе; по 1 флакону с дозирующим устройством с пробкой-адаптеромв картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Юнитер Ликвид Мануфэкчуринг, Франция.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

1-3, но де ля Нест, З. И. ен Сигал, 31770 Коломье, Франция

Заявитель. ООО "Санофи-Авентис Украина", Украина.