ДЕЗТРОН концентрат 4 мг/5 мл

ООО Тева Украина

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

(DEZTRON)

Состав:

действующее вещество: золедронова кислота;

5 мл концентрата содержатьзоледроновой кислоты моногидрата 4, 264 мг эквивалентно золедроновой кислоте 4 мг;

1 мл концентрата содержит золедроновую кислоту моногидрата 0, 8528 мг эквивалентно золедроновой кислоте 0, 8 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия цитрат трехосновный дигидрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Код АТХ М05В А08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Золедроновая кислота относится к классу бисфосфонатов, специфическим образом действующих на костную ткань. Она является ингибитором остеокластической костной резорбции.

Селективная действие бисфосфонатов на кости базируется на их высоком сродстве с минерализованной костной тканью, однако молекулярный механизм, что приводит к ингибиции остеокластической активности, до сих пор не выяснен. В ходе длительных исследований на животных было установлено, что золедроновая кислота ингибирует костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства костей.

Кроме ингибиции остеокластической костной резорбции, золедроновая кислота оказывает прямое противоопухолевое действие на культивируемые клетки миеломы и рака молочной железы человека благодаря ингибиции пролиферации клеток и индукции апоптоза. Золедроновая кислота может иметь следующие антиметастатические свойства:

in vivo - ингибиция остеобластной костной резорбции, которая действует на структуру микрокристаллического матрикса кости, уменьшает опухолевый рост, антиангиогенное действие, противоболевое действие;

in vitro - ингибиция остеобластной пролиферации, прямое цитостатическое действие, прямое проапоптическое действие на опухолевые клетки, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми лекарствами, антиадгезивное и антиинвазивное действие.

Фармакокинетика.

После разовой и многократной инфузии золедроновой кислоты в течение 5 мин и 15 мин в дозах
2 мг, 4 мг, 8 мг и 16 мг ее концентрация в плазме крови быстро увеличивается и достигает пика в конце периода инфузии, после чего быстро снижается. Через
24 часа содержание золедроновой кислоты в плазме крови составляет менее 1% по сравнению с максимальным содержанием ее сразу после введения. После этого еще в течение достаточно длительного времени золедронова кислота обнаруживается в плазме крови на уровне 0, 1 % от максимального содержания после введения вплоть до повторной инфузии на 28-й день.

Золедроновая кислота выводится в 3 этапа:

1 и 2 этап: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодом полувыведения 0, 24 часа и 1, 87 часов соответственно;

3 этап: долговременная фаза вывода с конечным периодом полувыведения, составляющим 146 часов.

Золедроновая кислота не метаболизируется и выводится почками в неизмененном состоянии.

В первые 24 часа с мочой экскретируется 39 ± 16% введенной дозы. Остаточное количество препарата связывается с костной тканью. После этого медленно продолжается обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системную циркуляцию и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс препарата составляет 5, 04 ± 2, 5 л/г и не зависит от дозы препарата. Данные по фармакокинетике золедроновой кислоты у больных с гиперкальциемией, у пациентов с печеночной или тяжелой почечной недостаточностью не изучены. Выявлено низкое сродство золедроновой кислоты с клеточными компонентами крови.

Связывание с белками плазмы является низким, несвязанная фракция-от 60% при 2 нг/мл до 77% при 2000 нг/мл золедроновой кислоты.

Особые популяции

Дети

Ограниченные фармакокинетические данные у детей с тяжелой формой нарушения остеогенеза дают возможность предположить, что фармакокинетика золедронової кислоты у детей в возрасте от 3 до 17 лет аналогична таковой у взрослых при применении в эквивалентных дозах (мг/кг). Возраст, масса, пол и клиренс креатинина не влияют на системную экспозицию золедроновой кислоты.

Клинические характеристики.

Показания.

– Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани (патологические переломы, компрессия позвоночного столба, осложнения после хирургических вмешательств и лучевой терапии или гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью), у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.

- Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу (золедроновой кислоте), другим бисфосфонатам или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Беременность или период кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Не было отмечено клинически значимого взаимодействия при применении золедроновой кислоты одновременно с часто применяемыми лекарственными средствами: противоопухолевыми препаратами, мочегонными средствами, антибиотиками, анальгетиками. Золедронова кислота не оказывает существенного связывания с белками плазмы крови и не ингибирует ферменты системы цитохрома P450 человека по данным, полученным в ходе исследованийin vitro, но никаких специальных клинических исследований по изучению лекарственного взаимодействия не проводилось.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов вместе с аминогликозидами, поскольку оба препарата могут оказывать аддитивное влияние, что приводит к снижению уровня сывороточного кальция на более длительный срок, чем нужно. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и петлевых диуретиков, поскольку они могут оказывать аддитивное влияние, вследствие чего может возникнуть гипокальциемия.

Необходимо быть осторожным при применении Дезтрона вместе с другими потенциально нефротоксическими препаратами. Следует также учитывать возможность развития гипомагниемии в течение лечения.

У пациентов с множественной миеломой вероятность повышения риска развития почечной дисфункции может быть увеличена при применении золедроновой кислоты в сочетании с талидомидом.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении золедроновой кислоты с антиангиогенными (уменьшают кровоснабжение опухоли) лекарственными средствами, поскольку существуют данные о повышении риска возникновения остеонекроза челюсти у таких пациентов.

Особенности применения.

После вскрытия флакона раствор химически и физически стабилен в течение 24 часов при температуре 2-8 ºC. С микробиологической точки зрения препарат необходимо использовать немедленно. В противном случае за время и условия хранения препарата до момента применения несет ответственность пользователь; препарат обычно следует хранить не более 24 часов при температуре 2-8 ºC. Перед применением препарат необходимо нагреть до комнатной температуры.

Общие

Перед введением Дезтрона следует убедиться в достаточной гидратации пациентов. Гипергидратации следует избегать у пациентов с риском развития сердечной недостаточности.

Стандартные метаболические параметры, связанные с гиперкальциемией, такие как уровни кальция, фосфатов и магния, нужно тщательно проверить после начала терапии Дезтроном. Если возникает гипокальциемия, гипофосфатемия, гипомагниемия, может быть необходима кратковременная дополнительная терапия. Нелеченные пациенты с гиперкальциемией обычно имеют некоторые нарушения функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг показателей функции почек.

Пациенты, которые применяют Дезтрон, не должны одновременно применять другие препараты, которые содержат золедроновую кислоту или любые другие бисфосфонаты одновременно.

Нарушение функции почек

При решении вопроса о применении Дезтрону больным с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек следует исследовать состояние больного и сделать вывод о том, преобладает ли потенциальная польза от лечения над возможным риском.

При принятии решения о лечении пациентов с метастазами в кости с целью предотвращения симптомам, связанным с позвоночником, следует учитывать, что начало эффекта наступает через 2-3 месяца.

Были сообщения о почечных дисфункций, связанных с применением бисфосфонатов. Факторы, которые увеличивают возможность нарушения почечной функции, включают дегидратацию, ранее существующее нарушение функции почек, многократные циклы Дезтрону или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксических средств или проведение инфузии в более короткий срок, чем было рекомендовано до сих пор. Хотя при вводе Дезтрону в дозе 4 мг в течение не менее 15 мин риск снижается, ухудшение функции почек возможно. Зафиксировано нарушение функции почек, прогрессирование к почечной недостаточности и потребности в диализе у пациентов после применения начальной дозы или однократного введения 4 мг золедроновой кислоты. Повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдается также у некоторых пациентов, которые постоянно принимают препарат в рекомендованных дозах для предотвращения возникновения симптомов, связанных с заболеваниями позвоночника, хотя это происходит довольно редко.

Перед приемом каждой дозы Дезтрону у пациентов необходимо оценивать уровень креатинина в сыворотке крови. После начала лечения пациентам с метастазами в кости и женщинам с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузальном периоде при лечении ингибиторами ароматазы (AIs) для предотвращения потери массы костной ткани и переломам костей при незначительных или умеренных нарушениях функции почек рекомендуются более низкие дозы Дезтрону (см. таблицу в разделе «Способ применения и дозы»). Пациентам, у которых наблюдаются признаки ухудшения почечной функции во время лечения, прием препарата можно восстанавливать только тогда, когда уровень креатинина вернется к исходному значению в пределах 10 % от исходной величины. Терапию следует возобновлять в той же дозе, что и до прерывания лечения.

В связи с потенциальным влиянием бисфосфонатов, в том числе Дезтрона, на функцию почек, отсутствием развернутых данных по клинической безопасности у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (во время клинических испытаний определяется как креатинин сыворотки
> 400 мкмоль/л или> 4, 5 мг/дл для пациентов ізгіперкальціємією индуцированная опухолью, креатинин сыворотки> 265 мкмоль/л или> 3 мг/дл для пациентов с метастазами в кости и у женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузальном периоде при лечении ингибиторами ароматазы (AIs) для предотвращения потери массы костной ткани и переломам костей соответственно) и лишь ограниченными фармакокинетическими данными у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин), применение Дезтрону пациентам с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется.

Нарушение функции печени

Отсутствуют определенные рекомендации для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку доступны лишь ограниченные клинические данные.

Остеонекроз челюсти

Остеонекроз челюсти был зарегистрирован у пациентов, преимущественно с онкологическими заболеваниями, получавших лечение препаратами, препятствующими резорбции костной ткани, такими как золедроновая кислота. Многие из этих пациентов также получали химиотерапию, кортикостероиды. Большинство случаев связаны со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. Многие имели признаки местной инфекции, включая остеомиелит.

Начало лечения или новый курс лечения следует отложить, если у пациентов имеются незажившие открытые поражения мягких тканей в полости рта, за исключением медицинских чрезвычайных ситуаций. До начала лечения бисфосфонатами пациентам с сопутствующими факторами риска рекомендуется провести стоматологический осмотр с соответствующим профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальной оценкой пользы и риска.

Факторы риска, которые необходимо учитывать при оценке риска развития остеонекроза челюсти:

– активность бисфосфонатов (больший риск для более активных составляющих), метод применения (риск выше при парентеральном применении) и аккумулирования дозы;

– рак, сопутствующие заболевания (например анемия, коагулопатии, инфекция), курение;

– сопутствующая терапия: химиотерапия; ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия головы и шеи, терапия кортикостероидами;

– стоматологические заболевания в анамнезе, недостаточная гигиена полости рта, пародонтоз, инвазивные стоматологические процедуры и плохо прилегающие зубные протезы.

У пациентов с вышеупомянутыми сопутствующими факторами риска до начала лечения бисфосфонатами нужно проводить стоматологическое обследование с соответствующей стоматологической профилактикой.

Всем пациентам рекомендуется поддерживать надлежащую гигиену полости рта и зубов, проходить периодическую проверку зубов и немедленно сообщать о любых пероральные симптомы, такие как подвижность зубов, боль или отек, незагоєння язв или выделения во время лечения с помощью золедронової кислоты. Во время лечения инвазивные стоматологические процедуры следует проводить с осторожностью, избегая непосредственной близости к месту применения золедроновой кислоты.

Во время лечения этим больным следует избегать инвазивных стоматологических процедур, если это возможно. Пациентам, у которых во время терапии бисфосфонатами развился остеонекроз челюсти, стоматологическая операция может ухудшить состояние. Для пациентов, нуждающихся в стоматологической процедуре, нет данных по снижению риска некроза челюсти в результате прекращения лечения бисфосфонатами.

Режим лечения для пациентов, у которых возникает остеонекроз челюсти, должен разрабатываться в тесном сотрудничестве между лечащим врачом и врачом стоматологом или хирургом-стоматологом, имеющим опыт лечения пациентов с остеонекрозом челюсти. Следует рассмотреть возможность временной отмены золедроновой кислоты до нормализации состояния и максимального уменьшения факторов риска.

Остеонекроз других анатомических структур

Остеонекроз наружного слухового прохода наблюдался при приеме бисфосфонатов, в основном во время длительной терапии. Возможные факторы риска остеонекрозу наружного слухового прохода включают в себя использование стероидов и химиотерапию, и/или местные факторы риска, такие как инфекции или травмы. Возможность остеонекрозу наружного слухового прохода следует рассмотреть у пациентов, получающих бисфосфонаты и жалуются на симптомы со стороны органов слуха, в том числе на хронические инфекции уха.

Кроме того, имеются отдельные спорадические сообщения об остеонекрозе других структур, в том числе костной кости и тазобедренного сустава, преимущественно у взрослых пациентов с онкозаболеваниями, получавших золедроновую кислоту.

Костно-мышечная боль

В ходе постмаркетинговых исследований сообщалось о тяжелой, а иногда инвалидизирующей боли в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, которые применяли золедроновую кислоту. Однако такие сообщения были нечастыми. Время до появления симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев после начала лечения. У большинства пациентов отмечалось уменьшение выраженности симптомов после прекращения лечения. У этих пациентов отмечали рецидив симптомов при восстановлении лечения золедроновой кислотой или другим бисфосфонатом.

Атипичные переломы бедренной кости

Атипичные підвертлюжні и диафизарные переломы бедренной кости были зарегистрированы при применении бисфосфонатов, в первую очередь, у пациентов, которым применяли длительное лечение остеопороза. Поперечные или короткие косые переломы могут возникнуть в любом месте вдоль бедренной кости от чуть ниже малого вертела до чуть выше надмыщелка. Переломы возникают после минимальной травмы или без травмы, некоторые пациенты испытывают боль в бедре или паху в течение нескольких недель или месяцев, что часто ассоциируется с характерной чертой стресс-переломов, прежде чем возникает полный перелом бедренной кости. Переломы часто двусторонние, поэтому необходимо провести обследование противоположной бедренной кости у пациентов, которым применяют терапию бисфосфонатами, перенесших перелом тела бедренной кости. Также поступала информация о плохом сращивании этих переломов. Нужно рассмотреть целесообразность прекращения терапии бисфосфонатами пациентов с подозрением на атипичный перелом бедра, исходя из оценки клинического состояния пациента, с учетом индивидуальной оценки пользы / риска.

Необходимо рекомендовать пациентам во время лечения бисфосфонатами сообщать о любой боли в области бедра или паха. Пациентов с такими симптомами нужно обследовать на наличие неполного перелома бедренной кости.

Количество натрия в препарате Дезтрон

Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в дозе, то есть является практически свободным от натрия.

Гипокальциемия

Сообщалось о случаях гипокальциемии у пациентов, применявших золедроновую кислоту. На фоне тяжелой гипокальциемии развивались сердечные аритмии и неврологические осложнения (включая эпилептические приступы, онемение ітетанію). Сообщалось о случаях тяжелой гипокальциемии, которые требовали госпитализации пациента. В некоторых случаях гипокальциемия может быть опасной для жизни.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Дезтрон противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Данные по применению золедроновой кислоты для лечения беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали токсическое влияние препарата на репродуктивную функцию, включая пороки развития. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Период кормления грудью. Неизвестно, экскретируется ли золедроновая кислота в грудное молоко человека.

Фертильность. Потенциальное нежелательное воздействие золедроновой кислоты на фертильность изучалось на крысах родительского и F1 поколений. В результате выявлено чрезмерно усиленный фармакологический эффект, что рассматривается как связанный с торможением мобилизации скелетного кальция препаратом, что обусловило развитие перинатальной гипокальциемии, что является эффектом класса бисфосфонатов, дистоцию и досрочное прекращение исследования. Таким образом, результаты не дают возможности сделать окончательные выводы относительно влияния золедроновой кислоты на фертильность у людей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Побочные эффекты, такие как головокружение и сонливость, могут влиять на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами, поэтому необходима осторожность во время управления автомобилем или работы со сложными механизмами в период применения золедроновой кислоты.

Способ применения и дозы.

Дезтронвводять только врачи, имеющие опыт внутривенного введения бисфосфонатов.

Перед введением концентратДезтрону4 мг/5 мл разводят в 100 мл 0, 9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. Готовый раствордезтрона для инфузий вводят в виде однократной внутривенной инфузии в течение не менее 15 мин.

КонцентратДезтрону нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащие кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера, и необходимо вводить в виде однократной внутривенной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

Перед введением и во время введениядезтрона необходимо обеспечить достаточную гидратацию пациента.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

Взрослые и пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая дозаДезтрону составляет 4 мг в виде инфузии каждые 3-4 недели.

Пациентам также необходимо ежедневное назначение препаратов кальция перорально в дозе
500 мг и 400 МЕ витамина D в сутки.

При принятии решения относительно лечения пациентов с метастазами в костях для профилактики событий со стороны скелетной системы следует учитывать, что начало наступления лечебного эффекта составляет 2-3 месяца.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью

Взрослые и пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая дозаДезтрону при гиперкальциемии(содержание кальция в сыворотке крови с корректировкой на альбумин ≥12, 0 мг/дл или 3, 0 ммоль/л)составляет 4 мг в виде однократной инфузии.

Нарушение функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек возможно после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы. Клинический опыт применения препарата пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови > 400 мкмоль/л или > 4, 5 мг/дл отсутствует. Пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, с уровнем креатинина в сыворотке крови < 400 мкмоль/л или < 4, 5 мг/дл) коррекция дозы не нужна.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

В начале лечения препаратом пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костей вследствие солидной опухоли следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Клиренс креатинина рассчитывают по формуле Кокрофта–Голта. Дезтронне рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек до начала терапии (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Клинические исследования по применению препарата пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови ≥265 мкмоль/л или ≥3 мг/дл, не проводились.

Пациентам с метастатическим поражением костей при нарушении функции почек легкой или умеренной степени тяжести до начала терапии (клиренс креатинина – 30-60 мл/мин) рекомендуется следующие дозы препарата: