ДУСТАРІН капсулы 0,5 мг

АО КИЕВСКИЙ ВИТАМИННЫЙ ЗАВОД

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ДУСТАРІН®

(DUSTARIN)

Состав:

действующее вещество: дутастерид;

1 капсула содержит дутастерида 0, 5 мг;

вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол (е 321); глицеринумонокаприлокапрат(тип и);

оболочка капсулы: желатин; глицерин; титана диоксид (Е 171); железа оксид желтый (Е 172), вода очищенная.

Лекарственная форма. Капсулы мягкие.

Основные физико-химические свойства: мягкие желатиновые капсулы продолговатой формы, светло-желтого цвета, размером 7.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Ингибиторы тестостерон-5a-редуктазы. Код АТХ G04C B02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дутастерид – двойной ингибитор 5а-редуктазы, тормозит как тип 1, так и тип 2 изоферментов 5a-редуктазы, отвечающих за преобразование тестостерона в 5a-дигидротестостерон. Дигидротестостерон– это андроген, который в первую очередь отвечающий за гиперплазию ткани предстательной железы. Максимальное зменшеннядигідротестостеронуна фоне прийомудутастериду зависит от дозы и наблюдается в первые 1-2 недели. После 1-й и 2-й недели применения дутастерида в суточной дозе 0, 5 мг средняя концентрациядигидротестостерона уменьшается на 85 и 90% соответственно.

У пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, которые получали 0, 5 мгдутастеридуна сутки, среднее снижение рівнядигідротестостеронустановило 94 % через 1 год и 93 % – через 2 года лечения, средний уровень тестостерона повышался на 19 % через 1 и через 2 года.

Фармакокинетика.

Дутастерид применять перорально в виде раствора в мягких желатиновых капсулах. После приема разовой дозы 0, 5 мг пик концентрации препарата в сыворотке крови наблюдается через 1-3 часа. Абсолютная доступность составляет 60%. Биодоступность не зависит от приема пищи.

Дутастерид после однократного или многократного приема имеет большой объем распределения (от 300 до500 л). Процент связывания с белками крови-более 99, 5%.

При применении в суточной дозе0, 5 мг 65% постоянной стойкой концентрации дутастерида в сыворотке крови достигается через 1 месяц лечения и примерно 90 % – через 3 месяца. Стабильная концентраціядутастериду примерно 40нг/мл в сыворотке крови достигается после 6 месяцев применения в суточной дозе 0, 5мг. Как и в сыворотке крови, стойкая концентрациядутастеридуу семенной жидкости достигается через 6 месяцев. После 52 недель лечения средняя концентраціядутастериду в семенной жидкости составляет 3, 4нг/мл (в пределах 0, 4–14нг/мл). Процент розподіленнядутастеридуіз сыворотки крови в семенной жидкости –примерно 11, 5 %.

Invitroдутастеридметаболізується ферментами CYP3A4 цитохрома Р450 человека до двохмоногідроксильних метаболитов.

По данным спектрометрического анализа в сыворотке крови человека обнаруживается неизмененийдутастерид, 3 главных метаболита (4-гидроксидутастерид, 1, 2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 малых метаболита (6, 4-дигидроксидутастерид и 15-гидрокси-дутастерид).

Дутастеридінтенсивнометаболізується. После перорального приема дутастерида в дозе 0, 5 мг/сут от 1 до 15, 4 % (в среднем 5, 4 %) примененной дозы выводится с фекалиями в виде неизмененогодутастерида. Остальные примененной дозы выводится в виде метаболитов.

В моче обнаруживаются лишь следы незміненогодутастериду (меньше 0, 1 % применяемой дозы). Конечный периодпиввыведенениядутастерида составляет 3-5 недель. Залишкидутастериду в сыворотке крови могут быть выявлены через 4-6 месяцев после окончания лечения.

По данным изучения фармакокинетики тафармакодинамики, изменять дозудутастериду согласно возрасту пациента не нужно.

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетикудутастериду не изучали. Однако при приеме 0, 5 мгдутастериду у человека с мочой выводится менее 0, 1 % дозы, поэтому изменять дозу пациентам с почечной недостаточностью не требуется.

Влияние печеночной недостаточности на фармакокінетикудутастериду не изучали (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Безопасность и клинические исследования.

Сердечная недостаточность

Сообщалось об исследовании применениядутастерида в сочетании с тамсулозином для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Частота возникновения сердечной недостаточности (собирательное понятие) в группе комбинированной терапии была выше, чем в любой групімонотерапіїдутастеридом аботамсулозином.

В сравнительном исследовании плацебо с химиопрофилактикойдутастеридом с участием мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предварительно отрицательным результатом биопсии в отношении рака простаты и начальным уровнем PSA между 2, 5нг/мл и 10, 0нг/мл у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или

3нг/мл и 10нг/мл у мужчин в возрасте от 60 лет было установлено, что частота возникновения сердечной недостаточности у пациентов, которые приймалидутастерид 0, 5 мг один раз в сутки, выше по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо. В ретроспективном анализе этого исследования показана высокая частота сердечной недостаточности у пациентов, которые приймалидутастериді альфа-блокатор одновременно, по сравнению с субъектами, которые приймалидутастерид без альфа-блокатора, плацебо и альфа-блокатор или плацебо без альфа-блокатора. Причинной связи между применениямдутастерида (отдельно или укомбинации с альфа-блокаторами) тавиникненнямсерцевоинедостатностивстановленонебуло (см. раздел «особенности применения»).

Рак предстательной железы опухоли інизькодиференційовані

Сообщали об исследовании сравнение плацебо тадутастериду с участием мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предварительно отрицательным результатом біопсіїстосовно рака простаты и начальным уровнем PSA между 2, 5нг/мл и 10нг/мл у мужчин от 50 до 60 лет или 3нг/мл и 10нг/мл у мужчин в возрасте от 60 лет. Субъектам была проведена игольная биопсия простаты (обязательная по первичному протоколу), данные которой были использованы для анализа дифференцировки по шкале Глисона. В исследовании были выявлены пациенты с диагнозом рак простаты. Большинство опухолей простаты (70 %), выявленных с помощью биопсии в обеих группах лечения, имели высокий уровень дифференцировки (5-6 баллов по шкалоюГлісона).

У группидутастеридузареестрирована более высокая частота (n = 29, 0, 9 %)низко-дифференцированного рака простаты (8-10 баллов по шкале Глисона) по сравнению с группой плацебо (n = 19, 0, 6%) (р = 0, 15). В течение 1-2 лет исследования количество пациентов с раком предстательной железы с дифференцировкой 8-10 баллов по шкале Глисона было одинаковым в группе мутастерида (n=17, 0, 5 %) и в группе плацебо (n=18, 0, 5 %). В течение 3-4 лет исследования большее количество случаев рака предстательной железы с дифференцировкой

8-10 баллов по шкалоюГлісонабуладіагностована в групідутастериду(n = 12, 0, 5 %)по сравнению с группой плацебо (n=1, < 0, 1 %) (р=0, 0035). Нет данных о влиянии на риск развития рака простаты у мужчин, принимаютдутастерид более 4 лет. Процент пациентов с диагнозом рака предстательной железы с дифференцированием 8-10 баллов по шкалоюГлісона сохранялся постоянным в разные периоды исследования (1-2-й год, 3-4-й годы) в групідутастериду (0, 5 % в каждый период времени), тогда как в группе плацебо процент пациентов ізнизькодиференційованим раком простаты (8-10 баллов по шкалоюГлісона) был ниже на протяжении 3-4-го годов, чем в течение 1-2-го годов (< 0, 1 % и 0, 5 % соответственно) (см. раздел «Особенности применения»). Не было никакой разницы в частоте возникновения рака предстательной железы с дифференцировкой 7-10 балливза шкалойглисона (Р = 0, 81).

Как было установлено в исследовании лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, где первичным протоколом не было предусмотрено обязательную биопсию и все диагнозы рака простаты были установлены на биопсии по показаниям, частота рака предстательной железы с дифференцированием 8-10 баллов по шкалоюГлісона была 0, 5 % (n = 8) в групідутастериду,

0, 7% (N = 11) у группитамсулозинута 0, 3 % (n = 5) в группе комбинированной терапии.

Связь между застосуваннямдутастеридута виникненнямнизькодиференційованого рака предстательной железы остается невыясненным.

Рак грудной железы у мужчин

Два случай-контролируемые эпидемиологические исследования, одно проведено в США (n = 339 случаев рака грудной железы и n = 6780 угрупі контроля), а другой в Великобритании (n= 398 случаев рака молочной железы и n = 3930 в группе контроля), не показали никакого увеличения риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Результаты первого исследования не выявили связи с раком грудной железы (относительный риск в случае применения3 1года до установления диагноза рака молочной железы с применением < 1 года: 0, 70: 95% Ди 0, 34, 1, 45). В другом исследовании относительный риск рака молочной железы, связанный с применением ингибиторов 5α-редуктазы по сравнению с таковым при отсутствии применения составил 1, 08: 95 % ДИ 0, 62, 1, 87.

Причинная связь между возникновением рака грудной железы у мужчин и длительным применением дутастерида не установлена.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение симптомов средней и тяжелой степени доброкачественной гиперплазии предстательной железы, уменьшение риска возникновения острой задержки мочи и необходимости хирургического вмешательства у пациентов с симптомами средней и тяжелой степени доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Противопоказания.

Дутастеридпротипоказан больным с повышенной чувствительностью додутастерида, других ингибиторов 5A-редуктазы или к другим компонентам препарата.

Дутастерид не применять для лечения женщин и детей (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью», «Дети»).

Дутастеридпротипоказаний пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Информацию о снижении уровневрѕа (Простат-специфический антиген) в сыворотке крови во время лечения дутастеридом, а также информацию по выявлению рака простаты см. В разделе «особенности применения».

Влияниедругих врачей нафармакокинетикудутастерида.

Применение вместе зінгібіторамиCYP3A4 и/илиP- гликопротеина

Дутастеридпереважновиводитьсяшляхомметаболізму. Исследованиеinvitroпоказывают, щокаталізаторамиметаболізму єСУР3А4 іСУР3А5. Офіційнихдослідженьвзаємодії зактивнимиінгібіторамиСУР3А4 не проводили. Однако упопуляційномудослідженніфармакокінетикиконцентраціїдутастериду всироватцікровібули всередньомув 1, 6-1, 8 разавищими уневеликоїкількості тихпацієнтів, якіодночаснолікувалисяверапаміломабодилтіаземом (помірніінгібіториСУР3А4 таінгібіториР-гликопротеина), чем віншихпацієнтів.

Притриваломузастосуваннікомбінаціїдутастериду злікарськимизасобами, которые єсильнодіючимиінгібіторамиферментусур3а4 (например, ритонавир, индинавир, нефазодон, итраконазол, кетоконазол, которые вводили перорально), концентраціядутастеридувсироватцікровіможепідвищуватися. Дальнейшее развитие 5α-редуктазы увеличило продолжительность диидутастерида. Алеможливезменшеннячастотивведення доздутастериду уразірозвиткупобічнихефектів. Слідвідзначити, что уразіпригніченняактивності ферментудовгийперіоднапіввиведенняможе статищедовшимісупутнятерапіяможе в такомувипадкутриватипонад 6 месяцев до того, как будедосягнутоновоїрівноважноїконцентрації.

Применение 12 гхолестираміну через 1 годинупіслязастосуванняодноразовоїдози 5 мгдутастериду невпливало нафармакокінетикудутастериду.

Влияниедутастериду нафармакокінетикуіншихлікарськихзасобів.

Дутастерид не влияет нафармакокінетикуварфаринуабодигоксину. Цевказуєна то, щодутастерид неінгібує/неіндукуєактивність ферментуСУР2С9або Р-гликопротеина-переносчика. Данідослідженьвзаємодіїinvitroуказывают на то, щодутастерид неінгібуєферментиСУР1А2, CYP2D6, CYP2C9, СУР2С19абоСУР3А4.

В невеликомудослідженні (N=24)тривалістюдватижні зучастюздоровихчоловіківдутастерид (0, 5 мг в сутки) невпливав нафармакокінетикутамсулозинуаботеразозину. Уцьомудослідженнітакож небуловиявленоознакфармакодинамічноївзаємодії.

Особенности применения.

Комбинированную терапию можно назначать после тщательной оценки пользы/риска в связи с потенциальным повышением риска побочных реакций (включая сердечную недостаточность) и после рассмотрения альтернативных вариантов терапии, включаючимонотерапію(см. раздел «Способ применения и дозы»).

Побочныереакцииз бокусерцово-сосудистой системы

Было установлено, что частота возникновения сердечной недостаточности (собирательный термин для всех сообщений, преимущественно первичной сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше у пациентов, которые лечились комбінацієюдутастеридуз альфа-блокатором, главным чиномтамсулозином, по сравнению с пациентами, которые не получали такой комбинации. По данным исследований частота сердечной недостаточности была низкой (≤1 %) и вариабельной в рамках этих исследований. Диспропорции в частоте возникновения сердечно-сосудистых побочных явлений нет ни в одном из исследований. Причинной связи между применением дутастерида (отдельно или в комбинации с альфа-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было.

Влияние напростатспецифічний антиген (PSA)

Концентрацияпростатспецифичногоантигена (PSA) является важным компонентомскринингового процесса для выявления рака предстательной железы.

Дустарін® способен снижать уровень сироватковогоРЅАу пациентов в среднем примерно на 50 % через 6 месяцев лечения.

Пациенты, которые приймаютьДустарін®, должны иметь новый исходный рівеньРЅА, установленный через 6 месяцев после лечения этим препаратом. Впоследствии этот уровень рекомендуется проверять регулярно. Любое подтвержденное увеличение уровнярѕа от самого низкого уровня во время применения препарата может быть свидетельством наличия рака предстательной железы или несоблюдения режима лечения дустарином®и требует тщательного изучения, даже если показатели ISA находятся в пределах нормы для мужчин, которые не лечились ингибиторами 5A-редуктазы. При интерпретации показателей PSA у больных, которые лікуютьсяДустаріном®, следует учитывать предыдущие показатели PSA для сравнения.

Применение препарата не влияет на использование рівняРЅА для диагностики рака предстательной железы после установления его нового исходного уровня.

Общий уровень сывороточногорѕа возвращается к первоначальному уровню в течение 6 месяцев после прекращения лечения.

Соотношение вільногоРЅА и общего рівняРЅАзалишається устойчивым даже во время лікуванняДустаріном®. Поэтому если для пациента, который приймаєДустарін®, врач решит использовать в качестве определения рака предстательной железы процент свободного PSA, корректировки его значение проводить не нужно.

Перед началом курса лечения дутастеридом и периодически во время лечения нужно проводить пальцевое ректальное обследование пациента, а также использовать другие методы выявления рака предстательной железы.

Рак предстательной железы и опухоли высокой степени градации заГлісоном (низко-дифференцированные)

Сообщали о исследования с участием мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущими отрицательными результатами биопсии в отношении рака предстательной железы с исходным уровнем PSA между 2, 5нг/мл и 10, 0нг/мл. В 1517 был диагностирован рак предстательной железы. Частота случаев рака предстательной железы (8-10 по шкале Глисона) в группе пациентов, получавших плацебо (n = 29, 09 %), была выше по сравнению с группой, получавшей плацебо (n = 19, 06 %). Увеличение частоты случаев рака предстательной железы по шкале Глисона 5-6 и 7-10 не наблюдалось. Причинной взаимосвязи между применением дутастерида и высокими стадиями рака предстательной железы установлено не было. Клиническое значение числовой диспропорции неизвестно. Мужчины, которые лікуютьсяДустаріном®, должны регулярно проверяться в связи с риском рака предстательной железы, включая определение PSA.

Рак грудной железы

Сообщали о редких случаях рака грудной железы у мужчин во время клинических исследований и упостмаркетинговый период. При этом эпидемиологические исследования указывают на отсутствие повышения риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Пациенты должны немедленно сообщать о любых изменениях в ткани грудной железы, например выделения из соска или припухлость.

Негерметичные капсулы

Дутастеридабсорбується через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с негерметичными капсулами. Если жидкость из капсулы попала на кожу, ее следует немедленно смыть водой смылом.

Печеночная недостаточность

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетикудутастериду не изучали. Через активный метаболизмдутастерида и 3-5-недельный период его приведения лечениядутастеридом пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью (см. разделы «фармакологические свойства», «Противопоказания», «способ применения и дозы»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Дутастеридпротипоказаний для лечения женщин.

Период беременности. Как и другие ингибиторы 5α-редуктазы, дутастерид препятствует превращению тестостерона удигідро-тестостерон, что может тормозить развитие наружных половых органов у плода мужского пола. Незначительное количествдутастерида было обнаружено в эякуляте субъектов, принимавших 0, 5 мгдутастерида в сутки. Неизвестно, влияет ли бытастерид, попавший в организм женщины с семьям мужчины, который лечится мутастеридом, на плод мужского пола (этот риск является самым высоким в течение первых 16 недель беременности).

Как и в случае применения других ингибиторов 5α-редуктазы, рекомендуется пользоваться презервативами, если партнерша пациента беременна или потенциально может забеременеть, с целью предотвращения попадания семени в организм женщины.

Период кормления грудью. Неизвестно, проникаедутастерида грудное молоко.

Фертильность. Сообщали о случаях впливудутастериду на характеристики эякулята (уменьшение количества сперматозоидов, объема эякулята и подвижности сперматозоидов) у здоровых мужчин. Не исключен риск снижения мужской фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Учитывая нафармакокінетичнітафармакодинамічні властивостідутастеридне влияет на способность управлять автомобилем и другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное засібДустарін®можно назначать якмонотерапію или в комбинации с альфа-блокаторомтамсулозином (0, 4 мг).

Взрослые мужчины (включая пациентов пожилого возраста)

Рекомендованной дозоюДустаріну® является 1 капсула (0, 5 мг) на добуперорально. Капсулу следует глотать целой, не відкриватита не разжевывать, поскольку при контакте с содержимым капсулы возможно раздражение слизистой оболочки рта и глотки.

Лекарственное засібДустарін® можно принимать независимо от приема пищи.

Несмотря на то, что полегшеннявід приема препарата может наблюдаться на ранней стадии, для объективной оценки эффективности действия препарата лечение следует продолжать не менее 6 месяцев.

Почечная недостаточность

Фармакокинетикудутастеридуу пациентов с надпочечниковой недостаточностью не изучали, поэтому следует с осторожностью назначать больным с тяжелой почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

Фармакокінетикудутастеридуу пациентов с печеночной недостаточностью не изучали, поэтому с осторожностью следует применять при легкой и умеренной печеночной недостаточности.

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью препарат противопоказан.

Дети.

Противопоказано применение.

Передозировка.

Применение разовых доздутастеридудо 40 мг/сут (в 80 раз выше терапевтической) в течение 7 дней не вызывало беспокойств с точки зрения безопасности их применения. Применение дутастерида в дозе 5 мг / сут в течение 6 месяцев не приводило к появлению дополнительных побочных реакций по сравнению с применением дутастерида в дозах 0, 5 мг/сут.

Специфического антидота нет, поэтому в случае вероятной передозировки необходимо проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.

Побочные реакции.

МонотерапіяДустаріном®

Имеющаяся информация, что примерно у 19% из 2167 пациентов, принимавших бутастерид в двухлетних исследованиях, в течение первого года лечения возникли побочные реакции. Большинство нежелательных явлений, которые наблюдались, были легкой или умеренной тяжести и поражали репродуктивную систему. В течение следующих двух лет в открытых расширенных исследованиях не было обнаружено никаких изменений в профиле побочных явлений.

В следующей таблице приведены нежелательные реакции, выявленные в течение клинических испытаний и в періодпісляреєстраційногозастосування. Приведены нежелательные явления, выявленные в ходе клинических испытаний, которые, по мнению исследователей, были связаны с приемом лекарств (с частотой больше или равной 1 %), с большей частотой наблюдались у пациентов, которые приймалидутастерид, по сравнению с плацебо в течение первого года лечения. Нежелательные явления, зафиксированные в періодпісляреєстраційногозастосування, были обнаружены в спонтаннихпісляреєстраційнихзвітах, поэтому истинная их частота неизвестна.

Классификация частоты: очень часто (>1/10), часто (≥1/100 до < 1/10), нечасто(от 1/1000 до 1/100), редко (от 1/10000 до 1/1000)), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить из имеющихся данных).