ФЛУДАРАБИН-БЕЛМЕД лиофилизат 50 мг

РУП Белмедпрепараты

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ФЛУДАРАБИН-БЕЛМЕД

Состав:

действующее вещество: фосфат флударабина;

1 флакон содержит флударабина фосфата 50 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия гидроксида 1 М раствор.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошокабо пористая масса белого цвета, уплотненная в таблетку.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоопухолевые средства. Аналоги Пурина. Код АТХ L01B В05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Препарат Флударабин-Белмед содержит флударабина фосфат, водорастворимый фторированный нуклеотидный аналог противовирусного средства видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-а), который является относительно устойчивым к дезаминированию аденозиндезаминазой.

Флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2Ф-ара-а, который поглощается клетками и затем внутри клеток фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата, 2Ф-ара-АТФ. Было показано, что этот метаболит ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразу, α-, δ - и ε-ДНК-примазу и ДНК-лігазу, ингибируя таким образом синтез ДНК. Кроме того, происходит частичное ингибирование РНК-полимеразы II и, как следствие, снижение синтеза белка.

Хотя некоторые аспекты механизма действия 2Ф-ара-АТФ все еще остаются не выясненными, считается, что действие на ДНК, РНК и синтез белка способствует ингибированию роста клеток, а ингибирование синтеза ДНК является доминирующим фактором в этом процессе. Кроме того, исследованиеin vitroпродемонстрировали, что действие 2Ф-ара-А на ХЛЛ-лимфоциты вызывает масштабную фрагментацию ДНК и увеличивает долю погибших через апоптоз клеток.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические параметры флударабина (2Ф-ара-а) в плазме и моче

Фармакокинетика флударабина (2Ф-ара-а) изучалась после внутривенного введения путем быстрой болюсной инъекции, кратковременной инфузии и последующей непрерывной инфузии, а также после перорального применения флударабина фосфата.

Не установлено какой-либо четкой корреляции между фармакокинетикой 2Ф-ара-А и эффективности лечения пациентов, больных раком, однако развитие нейтропении и изменения гематокрита указывают на зависимое от дозы угнетение гемопоэза через цитотоксичность флударабіну фосфата.

* Распределение и метаболизм

2Ф-ара-АМФ являются водорастворимыми проликами флударабина (2Ф-ара-а), которые быстро и количественно дефосфорилюються в организме человека до нуклеозида флударабина.

Другой метаболит, 2Ф-ара-гипоксантин, который является основным метаболитом вещества у собак, наблюдался у людей лишь в незначительных количествах.

После 30-минутной инфузии разовой дозы 2Ф-ара-АМФ, составляла 25/мг/м2, ХЛЛ-пациентам среднее значение максимальной концентрации 2Ф-ара-А в плазме составляло 3, 5-3, 7 мкМ в конце инфузии. Соответствующие уровни 2Ф-ара-а после пятой дозы продемонстрировали умеренную кумуляцию со средним значением максимальных уровней 4, 4-4, 8 мкМ в конце инфузии. В течение лечения по пятидневной схеме минимальный уровень 2Ф-ара-А в плазме крови увеличивается примерно вдвое. Накопление 2Ф-ара-А после нескольких циклов лечения не происходит. Постмаксимальні уровни снижаются на протяжении трех фармакокинетических фаз с начальным периодом полувыведения, что составляет примерно 5 минут, промежуточным периодом полувыведения – 1-2 ч и конечным периодом полувыведения – около 20 часов.

Сравнение фармакокинетических данных 2Ф-ара-А, полученных во время различных исследований, дало возможность определить среднюю скорость общего клиренса из плазмы, что составляет 79±40 мл/мин/м2 (2, 2±1, 2 мл/мин/кг), и среднее значение объема распределения, что составляет 83±55 л/м2(2, 4±1, 6 л/кг).

Данные показывают высокую индивидуальную вариабельность. После внутривенного и перорального применения флударабина фосфата уровень 2Ф-ара-а в плазме и площадь под кривой зависимости уровня в плазме от времени увеличиваются линейно вместе с дозой, тогда как периоды полувыведения, клиренс из плазмы и объемы распределения остаются постоянными независимо от дозы, что свидетельствует о линейный характер зависимости от дозы.

После перорального применения флударабина фосфата максимальный уровень 2Ф-ара-а в плазме составляет примерно 20-30% от внутривенного уровня в конце инфузии и сохраняется в течение 1-2 часов после применения. Средняя системная доступность 2Ф-ара-а находится в пределах от50 до 60% после однократной и повторных доз и является подобной после применения раствора или таблетки с немедленным высвобождением. После перорального применения 2Ф-ара-АМФ во время употребления пищи наблюдалось незначительное увеличение (< 10 %) системной доступности (AUC), незначительное снижение максимального уровня 2Ф-ара-Ау плазме (Смах) и удлинение времени достижения Смах; конечный период полувыведения не изменился.

* Выведение из организма

Вывод 2Ф-ара-А из организма происходит преимущественно путем почечной экскреции.

40-60 % введенной внутривенно дозы выводится вместе с мочой. Результаты исследований соотношения массы у лабораторных животных с помощью 3н-2Ф-ара-АМФ указывают на полное выведение радиоактивно меченых веществ с мочой.

* Особые группы пациентов

У лиц с нарушением функции почек снижен общий клиренс в организме, что свидетельствует о необходимости уменьшения дозы. Результаты исследований белков плазмы человекаin vitro не выявили отчетливой тенденции связывания 2Ф-ара-а с белками.

Фармакокинетические параметры трифосфата флударабина в клетке

2Ф-ара – а активно транспортируется в лейкозные клетки, где он рефосфорилируется до монофосфата, а после этого - до ди-и трифосфата. Трифосфат 2Ф-ара-АТФ является главным внутриклеточным метаболитом и единственным метаболитом, который, как известно, имеет цитотоксическую активность. Максимальная концентрация 2Ф-ара-АТФ в лимфоцитах больных хроническим лимфолейкозом наблюдается примерно через 4 часа после введения препарата и составляет примерно 20 мкмоль при значительной интериндивидуальной вариации показателей. Концентрация 2Ф-ара-АТФ в лейкозных клетках выше максимальной концентрации 2Ф-ара-а в плазме крови, что свидетельствует о накоплении препарата в клетках-мишенях. При инкубации лейкозных лимфоцитовin vitro была выявлена линейная зависимость между внеклеточной экспозицией 2Ф-ара-А (которая зависит от концентрации 2Ф-ара-а и длительности инкубации) и внутриклеточной концентрацией 2Ф-ара-АТФ. Период полувыведения 2Ф-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет 15-23 часа.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечения В-клеточного хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) у пациентов с достаточным резервом костного мозга.

Терапию первого ряда препаратом следует осуществлять только у пациентов с прогрессирующим заболеванием, стадии III/IV за Rai (стадия С за Binet), или у пациентов со стадиями І/ІІ за Rai (стадия А/В за Binet) при наличии симптомов, связанных с заболеванием, или признаков прогрессирующего заболевания.

Противопоказания.

─ Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из компонентов препарата.

─ Почечная недостаточность, когда клиренс креатинина < 30 мл / мин.

─ Декомпенсированная гемолитическая анемия.

─ Беременность и период кормления грудью.

Особые меры безопасности.

Любые манипуляции с препаратом не следует осуществлять беременным медицинским работникам.

Следует придерживаться соответствующих инструкций по использованию и утилизации цитотоксических лекарственных средств.

Во время приготовления и работы с раствором препарата следует быть чрезвычайно осторожными. Рекомендуется применять латексные перчатки и защитные очки с целью избежания попадания препарата на кожу в случае повреждения флакона или любого другого случайного пролития жидкости. В случае попадания раствора на кожу или слизистую оболочку эти места следует тщательно вымыть водой с мылом. Если препарат попал в глаза, надо тщательно промыть их большим количеством воды. Следует избегать попадания лекарственного средства в дыхательные пути.

Флакон с препаратом предназначен только для одноразового использования.

Любой неиспользованный препарат или его остатки, а также упаковку следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

В ходе клинических исследований при применении флударабінуразом с пентостатином (дезоксикоформіцином) для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) наблюдался очень высокий процент летальной легочной токсичности. Ввиду этого, не рекомендуется применять препарат в комбинации с пентостатином.

Терапевтическая эффективность флударабина может уменьшаться при применении дипиридамола и других ингибиторов поглощения аденозина.

Результаты клинических исследований и экспериментовin vitro продемонстрировали, что применение флударабина в комбинации с цитарабином может увеличить внутриклеточную концентрацию и внутриклеточную экспозицию Ara-CTP (активного метаболита цитарабина) в лейкозных клетках. Влияния на концентрацию Ara-СТР в плазме и скорость элиминации Ara-СТР не отмечалось.

Особенности применения.

С осторожностью.

Острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой и бактериальной этиологии, выраженное угнетение функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения); пациенты с иммунодефицитом, ослабленные пациенты, пациенты с почечной или печеночной недостаточностью, дети и пожилые пациенты (безопасность и эффективность не установлена).

· Миелосупрессия.

Сообщалось о миелосупрессию тяжелой степени, особенно анемии, тромбоцитопении и нейтропении, у пациентов, которых лечили препаратом. В I фазе исследования внутривенного введения препарата взрослым пациентам с солидными опухолями среднее время достижения самого низкого количества гранулоцитов составлял 13 дней (в пределах от 3 до 25 дней), а тромбоцитов – 16 дней (в пределах от 2 до 32 дней). Большинство пациентов имели гематологические нарушения в начале лечения, вследствие заболевания или в результате предыдущего лечения, которое повлекло миелосупрессию.

Может наблюдаться кумулятивная миелосупрессия. Хотя миелосупрессия, вызванная химиотерапией, часто обратима, применение флударабина фосфата требует тщательного мониторинга гематологических показателей.

Флударабина фосфат является сильнодействующим противоопухолевым средством с потенциально возможными выраженными токсическими побочными реакциями. Пациентов, которые лечатся препаратом, необходимо тщательно обследовать для выявления признаков гематологической и негематологической токсичности. Для выявления развития анемии, нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется периодически проводить общий анализ периферической крови.

Сообщалось о нескольких случаях гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых пациентов, что вызывало панцитопению, которая иногда приводила к летальному исходу. Продолжительность клинически значительных эпизодов цитопении в случаях, о которых сообщалось, составляла от 2 месяцев до 1 года. Данные эпизоды наблюдались как у пациентов, которые предварительно получали лечение, так и у тех, кто ранее не лечился.

Как и при применении других цитотоксических препаратов, следует быть осторожным при рассмотрении вопроса о дальнейшем взятии образцов гемопоэтических стволовых клеток.

· Аутоиммунные явления.

Независимо от любых аутоиммунных процессов в анамнезе или результата реакции Кумбса сообщалось о возникновении опасных для жизни, иногда с летальным исходом, аутоиммунных явлений (см. раздел «Побочные реакции») во время или после лечения препаратом. У большинства пациентов, у которых развилась гемолитическая анемия, после проведения пробы препаратом случился рецидив гемолитического процесса. Пациентам, которым применяли препарат, необходимо проводить тщательный мониторинг признаков гемолиза.

В случае выявления гемолиза рекомендуется прекратить лечение препаратом. Наиболее распространенными мерами лечения аутоиммунной гемолитической анемии являются переливание крови (облученной (см. ниже)) и применение адренокортикоидных препаратов.

· Нейротоксичность.

Влияние длительного применения флударабина на центральную нервную систему неизвестно. Однако в некоторых исследованиях пациенты переносили (выдерживали) рекомендованную дозу в течение относительно длительных периодов лечения (до 26 курсов терапии).

Пациентов необходимо тщательно обследовать для выявления признаков неврологических эффектов.

При применении высоких доз во время исследований с введением различных доз у пациентов с острым лейкозом внутривенное введение препарата сопровождалось серьезными неврологическими эффектами, включая слепоту, кому, в т. ч. с летальным исходом. Симптомы появлялись через 21-60 дней с момента введения последней дозы. Такое тяжелое токсическое поражение центральной нервной системы произошло у 36% пациентов, которым вводили внутривенно дозы, что примерно в четыре раза превышали дозы (96 мг / м2 / день в течение 5-7 дней), рекомендованную при ХЛЛ. У пациентов, которым вводили дозы препарата, рекомендуемые для лечения ХЛЛ, тяжелые токсические поражения центральной нервной системы случались редко (кома, судороги и тревожное возбуждение) или нечасто (спутанность сознания) (см. раздел «Побочные реакции»).

Постмаркетинговый опыт применения препарата свидетельствует о случаях нейротоксичности, которые случались во время клинических исследований.

· Синдром лизиса опухоли.

Сообщалось о синдроме лизиса опухоли у ХЛЛ-пациентов с большой массой опухоли. Поскольку применение препарата может вызвать такую реакцию уже на первой неделе лечения, необходимо принимать меры предосторожности при лечении пациентов с риском развития этого осложнения и во время первого курса лечения таким пациентам можно рекомендовать госпитализацию.

· Реакция «трансплантат против хозяина».

Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция перелитых иммунокомпетентных лимфоцитов на организм «хозяина») наблюдалась после переливания необлученной крови пациентам, которых лечат препаратом. Часто сообщалось о летальном исходе этой реакции. Несмотря на это, с целью минимизации риска развития реакции «трансплантат против хозяина» пациентам, которые нуждаются в переливании крови и проходят или прошли лечение препаратом, необходимо переливать только облученную кровь.

• Рак кожи.

Сообщалось об ухудшении или внезапном обострении уже существующего рака кожи, а также о впервые выявленном раке кожи у некоторых пациентов во время или после лечения флударабином.

• Ослабленное состояние здоровья.

Пациентам с ослабленным состоянием здоровья необходимо назначать препарат с осторожностью и после тщательной оценки соотношения риск/польза. Это особенно касается пациентов с серьезными нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или с оппортунистической инфекцией в анамнезе.

• Нарушение функции почек.

Общий клиренс основного метаболита плазмы 2-Ф-ара-A из организма коррелирует с клиренсом креатинина, что свидетельствует о важности почечного пути экскреции для вывода данного соединения. У пациентов с пониженной функцией почек наблюдалось большее общее влияние на организм (AUC 2Ф-ара-A). Существует ограниченное количество клинических данных относительно пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина < 70 мл / мин).

Пациентам с почечной недостаточностью необходимо с осторожностью применять флударабин. Пациентам с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30-70 мл/мин) дозу препарата следует уменьшить до 50 % и осуществлять тщательный мониторинг состояния пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Лечение препаратом противопоказано, если клиренс креатинина составляет < 30 мл/мин (см. раздел «Противопоказания»).

• Пациенты пожилого возраста.

Поскольку данные по применению флударабина пациентам пожилого возраста (>75 лет) ограничены, следует с осторожностью применять препарат этой категории пациентов.

У пациентов в возрасте от 65 лет следует измерять клиренс креатинина до начала лечения (см. раздел «Способ применения и дозы» и подраздел «Нарушение функции почек» этого раздела).

• Беременность.

Женщинам следует избегать беременности во время терапии флударабином (см. разделы " применение в период беременности или кормления грудью» и«Фармакологические свойства»).

• Прививки.

Во время и после лечения препаратом следует избегать прививок живыми вакцинами.

• Повторное лечение после начального лечения препаратом.

Следует избегать перехода от начальной терапии флударабином на лечение хлорамбуцилом в случае отсутствия ответа на терапию препаратом Флударабин-Белмед, поскольку большинство пациентов, которые были резистентными к лечению флударабином, продемонстрировали также резистентность к терапии хлорамбуцилом.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Репродуктивная функция

Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о потенциальном негативном влиянии препарата на плод.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны обязательно применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после его прекращения.

Беременность

Препарат не следует применять в период беременности без веских оснований для такого лечения (например ситуации, представляющие угрозу для жизни, отсутствие альтернативной безопасной терапии без снижения терапевтического эффекта, отсутствие возможности обойтись без лечения). Врач может рассматривать вопрос о применении данного препарата только в случае, если ожидаемая польза от такого лечения превышает потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли данный препарат или его метаболиты в грудное молоко у женщин.

Из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций у новорожденных, находящихся на грудном кормлении, данный препарат противопоказан для применения венкам, которые кормят грудью (см. раздел «противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат может снижать способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами, поскольку при его применении наблюдались следующие побочные явления, как усталость, слабость, нарушение зрения, спутанность сознания, тревожное возбуждение и судороги.

Способ применения и дозы.

Взрослые.

Рекомендуемая доза составляет 25 мг флударабина фосфата на1 м2 площади поверхности тела, вводят внутривенно ежедневно в течение 5 дней подряд каждые 28 дней. Содержимое 1 флакона необходимо растворять в 2 мл воды для инъекций. 1 мл полученного раствора содержит 25 мг флударабина фосфата (см. также «Способ применения» ниже).

Необходимую дозу раствора (рассчитана в соответствии с площадью поверхности тела пациента) набрать в шприц. Для внутривенного болюсного введения эту дозу затем разводить в 10 мл 0, 9 % натрия хлорида (9 мг/мл).

Альтернативно для инфузии необходимую дозу, набранную в шприц, можно разводить в 100 мл 0, 9 % раствора натрия хлорида (9 мг/мл) и вводить в течение примерно 30 мин.

Длительность лечения зависит от переносимости препарата и эффективности лечения.

Пациентам с ХЛЛ препарат следует применять до достижения максимального ответа на лечение (полная или частичная ремиссия, которая обычно достигается через 6 циклов), и после этого нужно прекратить применение препарата.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

При применении флударабина пациентам с почечной недостаточностью дозу препарата следует корректировать. Если клиренс креатинина находится в пределах 30-70 мл/мин, дозу препарата следует уменьшить до 50 % и для оценки токсичности необходимо осуществлять тщательный мониторинг гематологических показателей (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение препаратом противопоказано, если клиренс креатинина составляет < 30 мл/мин (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции печени

Нет никаких данных по применению препарата пациентам с нарушением функции печени, поэтому следует с осторожностью применять препарат этой группе пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Поскольку данные по применению препарата пациентам пожилого возраста (>75 лет) ограничены, следует с осторожностью применять препарат этой категории пациентов.

У пациентов в возрасте от 65 лет следует измерять клиренс креатинина (см. раздел «Особенности применения», подраздел «Пациенты с нарушением функции почек»).

Способ применения

Назначает флударабин квалифицированный врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.

Рекомендуется применять препарат только внутривенно.

Никакие случаи, якіб привели к тяжелых местных побочных реакций при применении препарата паравенозно, не сообщалось, однако необходимо предотвращать случайное паравенозного введения препарата.

Растворение

Препарат необходимо подготовить для парентерального применения путем асептического добавления стерильной воды для инъекций. После растворения в 2 мл стерильной воды для инъекций порошок должен полностью раствориться за 15 секунд или быстрее. 1 мл готового раствора содержит 25 мг флударабина фосфата, 25 мг маннитола, а также натрия гидроксид (для регулирования рН до 7, 7). Значение рН для готового препарата может колебаться от 7, 2 до 8, 2.

Разведение

Необходимую дозу (рассчитывать в соответствии с площадью поверхности тела пациента) набирать в шприц.

Для внутривенного болюсного введения эту дозу затем разводить в 10 мл 0, 9 % раствора натрия хлорида (9 мг/мл). Альтернативно для інфузіїнеобхідну дозу можно развести в 100 мл 0, 9 % раствора натрия хлорида (9 мг/мл) и вводить в течение примерно 30 мин.

В ходе исследований препарат разводили в 100 мл или 125 мл 5 % раствора декстрозы или 0, 9 % натрия хлорида (9 мг/мл).

С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать сразу же после разведения. Если препарат не используется сразу после разведения, ответственность за условия и время хранения препарата перед его применением несет пользователь. Время хранения разведенного препарата не должно превышать 24 часа при температуре от2 до 8 °С или 8 часов при комнатной температуре.

Проверка перед применением

Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. Следует визуально проверить раствор перед применением.

Применять только раствор, который является прозрачным и бесцветным и не содержит чужеродные частицы.

Не применять препарат, если контейнер поврежден.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены. Таким образом, препарат Флударабин-Белмед не следует применять детям.

Передозировка.

Применение больших доз препарата сопровождались необратимым токсическим поражением центральной нервной системы, что вызывает замедленную слепоту, кому, в т. ч. с летальным исходом. Большие дозы препарата могут также приводить к появлению тяжелой тромбоцитопении и нейтропении, обусловленных поражением костного мозга.

Специфический антидот при передозировке препарата неизвестен. Лечение заключается в прекращении применения препарата и осуществлении поддерживающей терапии.

Побочные реакции.

Учитывая опыт применения флударабіну наиболее распространенными побочными реакциями являются миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения и анемия), инфекционные заболевания, включая пневмонию, кашель, лихорадку, утомляемость, слабость, тошнота, рвота и диарея. Другими побочными реакциями, о которых часто сообщалось, является простуда, отеки, недомогание, периферическая невропатия, нарушение зрения, анорексия, мукозит, стоматит и высыпания на коже. У пациентов, которых лечили препаратом, случались случаи серьезных оппортунистических инфекций. Сообщалось о летальных последствиях развития серьезных побочных реакций.