ИМБРУВИКА капсулы 140 мг

ООО Джонсон и Джонсон Украина

ЗВЛ (%)	87, 3
95% Ди (%)	(76, 5; 94, 4)
ддЧВ (%)	14, 3
ЧВ(%)	55, 6
МВ (%)	17, 5
Средняя ТВ (месяцев)	ВС (0, 03+, 18, 8+)

Ди-доверительный интервал, ддЧВ - очень хороший частичный ответ, ЧВ – частичный ответ; МВ – минимальный ответ, ВС – не достигнуто.

Средняя продолжительность периода до достижения ответа составляла 1, 0 месяца (диапазон: 0, 7

–

13, 4 месяца).

Данные эффективности лечения дополнительно оценивались независимым наблюдательным комитетом (IRC), по оценке которого ЗВЛ составила 83 %, очень хороший частичный ответ (ддЧВ) – 11 %, частичный ответ (ЧО) – 51 %.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Ибрутиниб после перорального применения быстро всасывается с медианой Tmax 1-2 часа. Абсолютная биодоступность натощак (n=8) составляла 2, 9 % (90 % доверительный интервал (ДИ) = 2, 1- 3, 9) и увеличивалась вдвое при приеме вместе с пищей. Фармакокинетика ібрутинібу не имеет существенных различий у пациентов с различными В-клеточными злокачественными новообразованиями. Концентрация ібрутинібу в плазме пропорционально возрастает при увеличении дозы до 840 мг. Равновесные значения при приеме дозы 560 мг составляли 953 ± 705 нг*ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение). После приема натощак наблюдалась 60 % концентрация ібрутинібу в плазме (AUClast) по сравнению концентрациями после приема за 30 мин до или через 30 мин после еды или через 2 часа после завтрака с высоким содержанием жиров.

Растворимость ибрутиниба зависит от рН, при более высоких значениях рН растворимость снижается. При однократном приеме 560 мг ібрутинібу натощак здоровыми добровольцами и после применение омепразола в дозе 40 мг один раз в сутки в течение 5 дней по сравнению с приемом только ібрутинібу соотношение средних геометрических значений (90 % ДИ) были 83 % (68-102 %), 92 % (78-110 %) и 38 % (26-53 %) дляAUC0-24ч, AUClastтаCmaxвідповідно.

Распределение. Обратимое связывание ібрутинібу с белками плазмы крови людиниіп vitro составляет 97, 3 % и не зависит от концентрации в диапазоне от 50 до 1000 нг/мл. Мнимый объем распределения в равновесном состоянии (Vd, ss/F) составлял примерно 10000 л.

Метаболизм. Ибрутиниб метаболизируется преимущественно с участием CYP3A4 с образованием дигидродиольного метаболита, что имеет примерно в 15 раз более низкую активность ингибитора ОТК, чем ибрутиниб. Участие cyp2d6в метаболизме ибрутиниба является незначительным, поэтому особых оговорок для пациентов с различными генотипами CYP2D6 нет.

Вывод. Мнимый клиренс (CL/F) ібрутинібу составляет примерно 1000 л/ч, период полувыведения – от 4 до 13 час. После однократного перорального применения14с-ибрутиниба с радиоактивной меткой здоровым добровольцам примерно 90% радиоактивности выводилось в течение 168 часов, преимущественно с калом (80 %) и мочой (менее 10%). Неизмененный ибрутиниб в кале составлял 1% и не наблюдался в моче.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Популяционный анализ фармакокинетики продемонстрировал отсутствие существенного влияния возраста на клиренс ібрутинібу.

Дети. Фармакокинетика ибрутиниба у детей (в возрасте до 18 лет) не исследовалась.

Пол. Популяционный анализ фармакокинетики продемонстрировал отсутствие существенного влияния пола на клиренс ібрутинібу.

Раса. Нет достаточных данных для оценки возможного влияния расы на фармакокинетику ібрутинібу.

Масса тела. Популяционный анализ фармакокинетики показал, что масса тела (в диапазоне от 41 до 146 кг, в среднем – 83 ± 19 кг) не оказало существенного влияния на клиренс ібрутинібу.

Почечная недостаточность. Почечная элиминация ибрутиниба незначительна; выведение метаболитов ибрутиниба с мочой составляет < 10% дозы. Исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не проводились. Нет данных о применении ибрутиниба пациентам с тяжелой почечной недостаточностью и пациентам на диализе (см. раздел «особенности применения»).

Печеночная недостаточность. Ибрутиниб метаболизируется в печени. Было проведено исследование с участием пациентов с нарушением функции печени, но без злокачественных новообразований, при применении однократной дозы 140 мг ібрутинібу натощак. Была продемонстрирована значительная міжсуб'єктна вариабельность, но в среднем наблюдалось увеличение концентрации ібрутинібу (AUClast) в 2, 7, 8, 2 и 9, 8 раза у пациентов с легкой (класс А по Чайльдом – Пью, n = 6), умеренной (класс В по Чайльдом – Пью, n = 10) и тяжелой (класс СзаЧайльдом– Пью, n = 8) печеночной недостаточностью соответственно. Концентрация свободной фракции ібрутинібу также увеличивается с увеличением степени тяжести печеночной недостаточности и составляет 3, 0 %, 3, 8 % и 4, 8 % у субъектов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью соответственно, по сравнению с 3, 3 % у здоровых добровольцев. Концентрация несвязанного ібрутинібу увеличивается примерно в 4, 19, 8 и 13 раз у субъектов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение с субстратамиCYP. Исследованиеin vitroпродемонстрировали, что ібрутиніб является слабым обратным ингибитором CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и кишечного (но не печеночного) CYP3A4 и не демонстрирует клинически важного зависимого от времени пригніченняСУР1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. Дигідродіольний метаболит ібрутинібу является слабым ингибитором CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6. Дигідродіольний метаболит является очень слабым индуктором изоферментов CYP450in vitro. Хотя ибрутиниб является чувствительным субстратомСУР3А4, он не оказывает клинически важного влияния на собственную концентрацию.

Одновременное применение с субстратами/ингибиторами транспортных белков. Исследованиеin vitroпродемонстрировали, что ибрутиниб не является субстратом Р-гликопротеина (Р-гп) или других главных белков-Транспортеров, за исключениемост2. Дигідродіольний метаболит ібрутинібу и другие метаболиты являются субстратами Р-гп. Ибрутиниб является ингибитором Р-гп таBCRPin vitro (см. раздел " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Клинические характеристики.

Показания.

Имбрувика как монотерапия применяется для лечения мантийноклеточной лимфомы у взрослых пациентов с рецидивом или отсутствием ответа на предыдущее лечение.

Имбрувика как монотерапия применяется для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза у взрослых пациентов, ранее не получавших лечение.

Имбрувика как монотерапия или в комбинации с бендамустином и ритуксимабом применяется для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза у взрослых пациентов, получивших по меньшей мере один курс лечения.

Імбрувіка как монотерапия применяется для лечения макроглобулинемии Вальденстрема у взрослых пациентов, которые получили по меньшей мере один курс лечения, или как терапия первой линии у пациентов, которым нельзя проводить химио-иммунотерапию.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующей или любой из вспомогательных веществ.

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими экстракт зверобоя.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

Ибрутиниб метаболизируется преимущественно при участии фермента 3a4 (CYP3A4) системы цитохрома Р450.

Средства, которые могут повышать концентрацию ибрутиниба в плазме

Следует избегать одновременного применения препарата Имбрувика с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A4, поскольку такое применение может привести к увеличению концентрации ибрутиниба в плазме.

Мощные ингибиторы CYP3A4. В результате применения ібрутинібу натощак 18 здоровым добровольцам одновременно с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4, отмечалось повышение концентрации ібрутинібу в плазме (Cmax и AUC) в 29 и 24 раза соответственно. Моделирование с применением ібрутинібу натощак свидетельствует, что мощный ингибитор CYP3A4 кларитромицин может увеличивать AUC ібрутинібу в 14 раз. У пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями, которые принимали препаратІмбрувіказ едой, одновременное введение мощного ингибитора CYP3A4 вориконазолу повышало Смахв 6, 7 раза, AUC в 5, 7 раза. Следует избегать одновременного применения ибрутиниба с мощными ингибиторами CYP3A4 (например кетоконазолом, индинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, кларитромицином, телитромицином, итраконазолом, нефазодоном и кобицистатом). При необходимости одновременного применения мощного ингибитора CYP3A4, если ожидаемая польза преобладает возможный риск, следует уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг (одна капсула) или временно приостановить лечение (на 7 дней или меньше). Следует обеспечить постоянное наблюдение за состоянием пациента для своевременного выявления признаков токсичности и придерживаться рекомендаций по модификации дозы при необходимости (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Умеренные ингибиторы CYP3A4. Моделирование с применением ібрутинібу натощак свидетельствует, что умеренные ингибиторы CYP3A4 дилтиазем, эритромицин и вориконазол могут увеличивать AUC ібрутинібу в 5-9 раз. Следует избегать одновременного применения ибрутиниба с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, вориконазолом, эритромицином, ампренавиром, апрепитантом, атазанавиром, ципрофлоксацином, кризотинибом, дарунавиром/ритонавиром, дилтиаземом, флуконазолом, фосампренавиром, иматинибом, Верапамилом, амиодароном, дронедароном). При необходимости одновременного применения мощного ингибитора CYP3A4 следует уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг (одна капсула) на срок одновременного лечения.

У пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями, которые принимали препаратІмбрувіка с едой, одновременное применение ингибитора CYP3A4 эритромицина повышало Смаху 3, 4 раза, AUC в 3, 0 раза. При назначении умеренного ингибитора CYP3A4 (например флюконазола, эритромицина, ампренавира, апрепитанта, атазанавира, ципрофлоксацина, кризотиниба, Дилтиазема, фосампренавира, иматиниба, верапамила, Амиодарона и дронедарона) показано снижение дозы препарата имбрувикадо 280 мг (две капсулы) в течение времени применения ингибитора. Следует обеспечить постоянное наблюдение за состоянием пациента для своевременного выявления признаков токсичности и придерживаться рекомендаций по модификации дозы при необходимости (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Слабые ингибиторы CYP3A4. Моделирование с применением ібрутинібу натощак свидетельствует, что слабые ингибиторы CYP3A4 азитромицин и флувоксамин могут увеличивать AUC ібрутинібу в < 2 раза. Коррекция дозы при применении со слабыми ингибиторами не нужна. Следует обеспечить наблюдение за состоянием пациента для своевременного выявления признаков токсичности и придерживаться рекомендаций по модификации дозы при необходимости (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Одновременное применение с грейпфрутовым соком, который содержит ингибиторы CYP3A4, у 8 здоровых добровольцев приводило к увеличению концентрации (Cmax и AUC) ібрутинібу примерно в 4 и 2 раза соответственно. Во время лечения препаратом Имбрувика следует избегать употребления грейпфрутов и Померанцев (горьких апельсинов), поскольку они содержат умеренные ингибиторы CYP3A4 (см. раздел «способ применения и дозы)».

Средства, которые могут снижать концентрацию ибрутиниба в плазме

Применение препарата Имбрувика одновременно с индукторами CYP3A4 может уменьшать концентрации ибрутиниба в плазме крови.

Одновременное применение ібрутинібу натощак с рифампицином, мощным индуктором CYP3A4, у 18 здоровых добровольцев приводило к снижению концентрации (Cmax и AUC) ібрутинібу на 92 % и 90 % соответственно. Следует избегать одновременного применения ибрутиниба с мощными или умеренными индукторами CYP3A4 (например карбамазепином, рифампицином, фенитоином). Лекарственные средства, содержащие экстракт зверобоя, противопоказаны к одновременному применению с препаратом Имбрувика, поскольку могут уменьшать эффективность лечения. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных лекарственных средств со слабым индукторным действием. При необходимости одновременного применения мощного или умеренного индуктора CYP3A4, если ожидаемая польза перевешивает возможный риск, следует обеспечить постоянное наблюдение за состоянием пациента для своевременного выявления признаков потери эффективности лечения ібрутинібом (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Слабые индукторы CYP3A4 можно применять одновременно с препаратом Имбрувика, однако следует обеспечить наблюдение за состоянием пациента для своевременного выявления возможной потери эффективности лечения.

Поскольку степень растворимости ібрутинібу зависит от уровня рН, есть теоретический риск снижения концентрации ібрутинібу в плазме вследствие применения лекарственных средств, повышающих рН желудка (ингибиторы протонной помпы). Это взаимодействие не исследовалосьin vivo.

При однократном приеме ібрутинібу в дозе 560 мг натощак здоровыми добровольцами после применения омепразола в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней наблюдались более низкие значения Смахібрутинібу. Доказательств, что низшие значения имеют клиническое значение, нет. В базисных клинических исследованиях лекарственные средства, которые повышают значение рН желудка (например ингибиторы протонной помпы), применялись без ограничений.

Влияние ібрутинібу на концентрацию других лекарственных средств в плазме

Ибрутиниб является ингибитором Р-гп и белка резистентности рака молочной железы (BCRP)in vitro. Клинических данных о взаимодействиях по этому механизму нет, однако нельзя исключить возможность угнетения р-гп ибрутинибом в кишечнике и bcrp после приема дозы. Для предупреждения потенциальных взаимодействий лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте препараты с узким терапевтическим диапазоном, являющиеся субстратами р-гп или bcrp (такие как дигоксин или метотрексат), следует принимать по меньшей мере за 6 часов до или через 6 часов после приема препарата Имбрувика. Ибрутиниб также может ингибировать bcrp в печени и увеличивать концентрацию лекарственных средств, подвергаемых bcrp-опосредованному выведению через печень, таких как розувастатин.

Согласно даннымinvitro, ибрутиниб является слабым обратным ингибитором CYP3A4 в кишечнике и соответственно увеличивает концентрации в плазме субстратов, которые преимущественно метаболизируются CYP3A4 в кишечнике. Клинических данных по такому взаимодействию нет. Следует с осторожностью назначать ибрутиниб одновременно с пероральными лекарственными средствами с узким терапевтическим индексом, что является субстратамиСУР3А4 (такими как дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, циклоспорин, Сиролимус и такролимус).

Согласно даннымinvitro, ибрутиниб является слабым индукторомсур2в6 и может влиять на экспрессию других ферментов и транспортеров, регулируемых с участием конститутивного андростан-рецептора (CAR), например, sur2с9, CYP2C19, UGT1A1 и mrp2. Клиническая важность этого явления неизвестна, но в течение применения ибрутиниба можно уменьшить применение субстратовсур2в6 (например эфавиренца и бупропиона) и других ферментов с похожей регуляцией.

Особенности применения.

Геморрагические осложнения.

Сообщалось о геморрагических осложнениях у пациентов с тромбоцитопенией или без, получавших лечение препаратом Имбрувика. Они включали как незначительные геморрагические эпизоды, такие как кровоизлияния на коже, носовые кровотечения и петехии, так и существенные осложнения, включая желудочно-кишечные кровотечения, внутричерепные кровоизлияния и гематурию.

Из клинических исследований II и III фазы исключали пациентов, которые нуждались в терапии варфарином или другими антагонистами витамина К. Варфарин или другие антагонисты витамина К не следует применять одновременно с препаратом Имбрувика. Следует избегать также применения рыбьего жира и витамина Е. При применении препарата Имбрувика пациентам, нуждающимся в лечении антикоагулянтами или препаратами, подавляющими функцию тромбоцитов, увеличивается риск возникновения кровотечений. В исследование не включали пациентов с врожденным геморрагическим диатезом. Следует проводить особенно тщательное наблюдение при назначении антикоагулянтной терапии.

Терапию препаратом Имбрувика следует приостановить на срок от 3 до 7 дней до и после хирургического вмешательства в зависимости от типа операции и риска возникновения кровотечения.

Механизм развития геморрагических осложнений окончательно не выяснен.

Лейкостаз.

Сообщалось о случаях лейкостаза у пациентов, получавших лечение препаратом Имбрувика. Высокое количество циркулирующих лимфоцитов (>400000/мкл) повышает риск развития лейкостаза. В таких случаях следует рассмотреть возможность временного приостановления терапии препаратом Имбрувика. Необходимо вести тщательное наблюдение за состоянием пациента. При необходимости следует проводить поддерживающую терапию, включающую гидратацию и / или циторедукцию.

Инфекции.

У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались случаи возникновения инфекций (включая сепсис, нейтропенический сепсис, бактериальные, вирусные или грибковые инфекции). Некоторые из этих инфекций требовали госпитализации или имели летальный исход (большинство пациентов также имели нейтропению). Необходимо наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления лихорадки, нейтропении и инфекций, а также проводить надлежащую противоинфекционную терапию по показаниям. Следует рассмотреть возможность проведения профилактики в соответствии со стандартной терапией пациентам с повышенным риском оппортунистических инфекций.

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), в т. ч. с летальным исходом, у пациентов, получавших ибрутиниб, после или во время иммуносупрессивной терапии. При возникновении или ухудшении неврологических, когнитивных или поведенческих симптомов у пациентов врачу следует рассмотреть возможность возникновения ПМЛ во время дифференциальной диагностики. При подозрении на ПМЛ следует принять соответствующие меры по диагностике и приостановить лечение ібрутинібом до исключения диагноза ПМЛ. При любом сомнении следует направить пациента к неврологу и провести соответствующие диагностические мероприятия, включая МРТ, желательно с контрастом, анализ спинномозговой жидкости на наличие ДНК вируса Джона Каннингема, а также повторную оценку неврологического статуса пациента.

Цитопения.

У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались случаи возникновения цитопений 3-й или 4-й степени (нейтропении, тромбоцитопении и анемии), вызванных лечением. Следует ежемесячно проводить развернутый анализ крови.

Интерстициальные заболевания легких (изл).

У пациентов, получавших Имбрувику, наблюдались случаи возникновения интерстициальных заболеваний легких. Следует вести мониторинг симптомов со стороны дыхательной системы, которые могут указывать на изл. При появлении таких симптомов лечение препаратом Имбрувика приостанавливают и начинают соответствующее лечение изл. Если симптомы остаются, следует взвесить пользу / риск лечения препаратом Имбрувика и откорректировать дозу согласно рекомендациям.

Фибрилляция сердца / трепетание.

Сообщалось о случаях фибрилляции, трепетания предсердий и желудочковой тахиаритмии у пациентов, получавших лечение препаратом Имбрувика. Случаи фибрилляции предсердий и трепетания предсердий возникали чаще у пациентов с факторами риска сердечных осложнений, артериальной гипертензией, острыми инфекциями и фибрилляцией предсердий в анамнезе. Следует проводить периодическое наблюдение за клиническим состоянием относительно появления признаков аритмий сердца.

Следует оценить клиническое состояние пациентов с прогрессированием симптомов аритмии или появлением диспноэ, головокружения и потерей сознания и провести исследование ЭКГ.

Пациентам, у которых развиваются симптомы желудочковой тахиаритмии, следует временно приостановить лечение препаратом Имбрувика, а перед возможным восстановлением терапии следует провести тщательную клиническую оценку пользы и рисков лечения.

Следует рассмотреть альтернативные варианты лечения пациентов с уже имеющейся фибрилляцией предсердий, нуждающихся в терапии антикоагулянтами. Необходимо провести тщательную оценку риска тромбоэмболии у пациентов, фибрилляция предсердий у которых развивается во время терапии препаратом Имбрувика. При наличии высокого риска и в случае, если альтернативное лечение является неприемлемым, рассматривают возможность проведения лечения антикоагулянтами под строгим наблюдением врача.

Синдром лизиса опухоли.

У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались случаи возникновения синдрома лизиса опухоли. Риск возникновения синдрома лизиса опухоли имеют пациенты с высокой опухолевой нагрузкой. Необходимо вести тщательное наблюдение за состоянием пациента и принимать соответствующие меры.

Немеланомный рак кожи.

Во время сводных сравнительных рандомизированных исследований III фазы случаи немеланомного рака кожи более часто сообщалось в группе ібрутинібу, чем в группах сравниваемых препаратов. Следует вести мониторинг состояния пациентов относительно возникновения немеланомного рака кожи.

Влияние на QT-интервал.

Анализ ЭКГ пациентов, участвовавших в исследовании II фазы, показал, что Імбрувіка вызывает незначительное сокращение интервала QTcF (в среднем на 7, 5 мс). Хотя основной механизм этого явления и значимость с точки зрения безопасности неизвестны, необходимо опираться на клиническую оценку, принимая решение о назначении ібрутинібу пациентам с риском дальнейшего сокращения интервала QTc (например, врожденный синдром укороченного интервала QT или наличие такого синдрома в семейном анамнезе).

Вирусная реактивация.

Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита Вупациентов, которые принимали препарат Имбрувика. Перед началом лечения препаратом Имбрувика следует провести анализ на наличие вируса гепатита В (ВГВ). Для пациентов, у которых результаты тестирования окажутся положительными, рекомендована консультация специалиста с опытом лечения гепатита В. Если у пациента положительный результат серологического исследования, перед началом лечения необходима консультация специалиста по заболеваниям печени, а также необходимо наблюдение и лечение в соответствии с местными требованиями относительно предотвращения реактивации вируса гепатита В.

Взаимодействие с лекарственными средствами.

Одновременное применение препарата Имбрувика с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A4 может привести к повышению концентрации ибрутиниба в плазме и увеличению риска токсического воздействия. С другой стороны, одновременное применение с индукторами CYP3A4 может привести к снижению концентрации ібрутинібу и потери эффективности лечения. Поэтому следует по возможности избегать одновременного применения препарата Имбрувика с мощными или умеренными ингибиторами/индукторами CYP3A4, а возможность такого применения следует рассматривать только тогда, когда ожидаемая польза преобладает возможный риск. Следует обеспечить постоянное наблюдение за состоянием пациента для своевременного выявления признаков токсичности при необходимости одновременного применения с ингибитором CYP3A4 (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и признаков потери эффективности лечения при необходимости одновременного применения с индуктором CYP3A4.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщины репродуктивного возраста должны применять высокоэффективный метод контрацепции во время лечения препаратом Имбрувика (см. раздел «применение в период беременности или кормления грудью»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у женщин

По результатам исследований на животных можно прогнозировать, что Имбрувика может иметь негативное влияние на плод при применении беременным женщинам. Женщинам необходимо употреблять эффективных средств контрацепции для предупреждения беременности во время применения препарата Имбрувика и в течение 3 месяцев после окончания лечения. Неизвестно, снижает ли Имбрувика эффективность гормональных контрацептивов, поэтому рекомендовано дополнительно применять барьерный метод контрацепции.

Беременность

Препарат Имбрувика не следует применять во время беременности. Данных по применению препарата беременным женщинам нет. Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли ибрутиниб или его метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключить риска для детей, находящихся на грудном вскармливании. Следует прекратить кормление грудью во время лечения препаратом Имбрувика.

Фертильность

Во время исследований применения максимальных доз 100 мг/кг/сут у самцов и самок крыс не наблюдалось влияния на фертильность или способность к размножению (эквивалентная доза для человека – 16 мг/кг/сут). Нет данных о влиянии ибрутиниба на фертильность у людей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Имбрувика оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Сообщалось об усталости, головокружении и астении у некоторых пациентов, получавших препарат Имбрувика. Это необходимо принимать во внимание, оценивая возможность управления автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Применение этого лекарственного средства и наблюдение за его применением должен начинать только врач с опытом применения антинеопластических препаратов.

Дозировка

Мантийноклеточная лимфома

Рекомендуемая доза Имбрувика для лечения МКЛ-560 мг (4 капсулы) один раз в сутки.

Хронический лимфоцитарный лейкоз и макроглобулинемия Вандельстрема

Рекомендуемая доза препарата Имбрувика для лечения ХЛЛ как монотерапии или в комбинации с другими лекарственными средствами – 420 мг (3 капсулы) один раз в сутки.

Рекомендуемая доза препарата Имбрувика для лечения МВ-420 мг (3 капсулы) один раз в сутки.

Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или пока пациент переносит лечение.

Корректировка дозы

Умеренные и мощные ингибиторы CYP3A4 увеличивают концентрацию ібрутинібу в плазме крови (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Дозу ібрутинібу следует уменьшить до 280мг (2 капсулы) один раз в сутки при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4.

Дозу ібрутинібу следует уменьшить до 140 мг (1 капсула) один раз в сутки или временно приостановить лечение на срок до 7 дней при одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A4.

В случае развития негематологической токсичности 3-й степени и выше, нейтропении 3-й степени и выше, с инфекцией или лихорадкой, или гематологической токсичности 4-й степени терапию препаратом Имбрувика следует приостановить. После уменьшения клинических проявлений токсичности до 1-й степени или до исходного уровня (выздоровления) допускается возобновление приема препарата Имбрувика в начальной дозе. В случае повторного развития токсичности необходимо снизить суточную дозу на одну капсулу (на 140 мг). При необходимости можно рассмотреть второе снижение дозы еще на 140 мг. В случае персистирующих проявлений токсичности или их рецидива после двух снижений дозы следует отменить препарат Имбрувика.

Рекомендации по корректировке дозы приведены в таблице 7.

Таблица 7