КО-РЕНИТЕК таблетки 20 мг + 12,5 мг

Мерк Шарп и Доум Идеа ГмбХ

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

КО-РЕНІТЕК®

(CO-RENITEC®)

Состав:

действующие вещества: enalapril; hydrochlorothiazide;

1 таблетка содержит 20 мг эналаприла малеата и 12, 5 мг гидрохлоротиазида;

вспомогательные вещества

: натрия гидрокарбонат, лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, железа оксид желтый (Е 172), магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: желтые, круглые, рифленые таблеткис маркировкой MSD 718 с одной стороны и линией разлома с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и диуретики. Код АТХ С09В А02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эналаприла малеат

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) – пептидилова дипептидаза, которая катализирует конверсию ангиотензина i в прессорным субстанцию ангиотензин II. После абсорбции эналаприл гидролизуется до еналаприлату, который подавляет АПФ, что приводит к увеличению активности ренина плазмы крови (вследствие угнетения отрицательной обратной связи с высвобождением ренина) и уменьшение секреции альдостерона.

АПФ идентичен кининази II. Таким образом, Эналаприл может также блокировать распад брадикинина, который является мощным вазодепрессорным пептидом. Однако роль этого факта в реализации терапевтических эффектов Эналаприла остается невыясненной.

Механизм действия

Хотя механизм, через который эналаприл снижает ад, прежде всего связывают с угнетением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которая играет основную роль в регуляции ад, эналаприл может проявлять антигипертензивный эффект даже у пациентов с низькореніновою гипертензией.

Эналаприла малеат – гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид-диуретическое и антигипертензивное средство, которое увеличивает активность ренина плазмы. Хотя Эналаприл оказывает антигипертензивное действие даже у пациентов с низкорениновой гипертензией, сопутствующее назначение гидрохлоротиазида приводит к большему снижению артериального давления у этих пациентов.

Двойная блокада

Два крупных рандомизированных контролируемых исследования (ONTARGET (Текущее международное исследование применения телмісартану отдельно и в комбинации с рамиприлом), VA NEPHRON-D (Исследования нефропатии при диабете, что проводился департаментом США по делам ветеранов) изучали применение комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецептора ангиотензина II.

ONTARGET – исследование, проведенное с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или пациентов, больных сахарным диабетом II типа, который сопровождался признаками поражения органов-мишеней. VA NEPHRON-D – исследование, проведенное с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали существенного благоприятного влияния на результаты со стороны почек и/или сердечно-сосудистой системы и на смертность, тогда как наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого поражения почек и / или гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая аналогичные фармакодинамические свойства, эти результаты также можно отнести к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II.

Таким образом, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (Исследования аліскірену при диабете II типа с применением конечных точек, связанных с сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями) – исследование, предназначенное для проверки преимущества добавления аліскірену к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II для пациентов с сахарным диабетом II типа и хроническими заболеваниями почек или сердечно-сосудистой системы, или обеими патологиями. Исследование было прекращено преждевременно из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. Смертность из-за сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта в группе алискирена была выше, чем в группе плацебо, а указанные побочные

реакции

и серьезные побочные реакции (гиперкалиемия, гипотензия и нарушение функции почек) чаще наблюдались в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального приема Эналаприла малеат быстро всасывается, а пиковые концентрации Эналаприла достигаются в течение одного часа. На основании данных о выделении с мочой степень абсорбции эналаприла малеата составляет примерно 60 %. После абсорбции эналаприл быстро и в значительной степени гидролизуется до еналаприлату – мощного ингибитора ангиотензинпревращающего фермента. Пиковые концентрации в сыворотке эналаприлата регистрируются через 3-4 часа после приема пероральной дозы Эналаприла малеата. Основными компонентами в моче являются эналаприлат, на который приходится примерно 40 % дозы, и Эналаприл в неизмененном виде. За исключением превращения в эналаприлат, признаков существенного метаболизма Эналаприла нет. Профиль концентрации эналаприлата в сыворотке крови характеризуется пролонгированной терминальной фазой, которая очевидно ассоциируется со связыванием АПФ. У лиц с нормальной функцией почек равновесная концентрация эналаприлата в сыворотке крови достигалась на четвертый день применения Эналаприла малеата. На абсорбцию эналаприла малеат после перорального приема не влияет присутствие пищи в желудочно-кишечном тракте. Степень абсорбции и гидролиза Эналаприла сходен для различных доз в рекомендуемом терапевтическом диапазоне.

Распределение

Исследования на собаках показывают, что Эналаприл не пересекает гематоэнцефалический барьер или не пересекает его в незначительной степени; эналаприлат не попадает в мозг. Эналаприл пересекает плацентарный барьер. Гидрохлоротиазид пересекает плацентарный барьер, но не пересекает гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация

За исключением превращения в эналаприлат, признаков существенного метаболизма Эналаприла нет. Гидрохлоротиазид не поддается метаболизму и быстро выводится почками.

Вывод

Эналаприлат выводится преимущественно почками. Основными компонентами лекарственного средства в моче является эналаприлат, который составляет около 40% от дозы, и Эналаприл в неизмененном виде. Эффективный период полувыведения для накопления эналаприлата после многократного перорального приема Эналаприла малеата составляет 11 часов. В исследованиях концентрации гидрохлоротиазида в плазме в течение по крайней мере 24 часов период полувыведения из плазмы изменялся в пределах от 5, 6 до 14, 8 часа. Гидрохлоротиазид не поддается метаболизму и быстро выводится почками. При пероральном применении как минимум 61% дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 часов.

Почечная недостаточность

Эналаприлат выводится из общего кровообращения с помощью гемодиализа.

Лактация

После однократной пероральной дозы 20 мг у пятерых женщин после родов средняя пиковая концентрация Эналаприла в грудном молоке составляла 1, 7 мкг / л (диапазон от 0, 54 мкг / л до 5, 9

мкг / л

) через 4 – 6 часов после приема. Средняя пиковая концентрация еналаприлату составляла 1, 7 мкг/л (диапазон 1, 2 – 2, 3

мкг / л

); пики наблюдались в разное время в течение 24 часов. По показателям пиковой концентрации в грудном молоке, расчетная максимальная доза, которую получает младенца при грудном вскармливании, составляет около 0, 16 % от материнской дозы в пересчете на массу тела. У женщины, которая принимала Эналаприл перорально по 10 мг в сутки в течение 11 месяцев, пиковая концентрация Эналаприла в грудном молоке составляла 2 мкг/л через 4 часа после приема, а пиковая концентрация эналаприлата – 0, 75 мкг/л примерно через 9 часов после приема. Общее количество эналаприла и еналаприлату, которую определяли в грудном молоке в течение 24 часов, составила 1, 44 мкг/л и 0, 63 мкг/л молока соответственно. Концентрация эналаприлата в грудном молоке не определялась (<0, 2 мкг/л) через 4 часа после однократного приема 5 мг Эналаприла у одной женщины и после однократного приема 10 мг у двух женщин; уровни Эналаприла не определялись.

Клинические характеристики.

Показания.

Ко-Ренітек® показан для лечения легкой и умеренной гипертензии у пациентов у которых было достигнуто стабилизации состояния во время применения отдельных компонентов в таких же пропорциях (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамические свойства»).

Противопоказания.

* Гиперчувствительность к активному веществу (активным веществам) или любому другому компоненту, указанному в разделе вспомогательных веществ.

* Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин).

* Анурия.

* Ангионевротический отек в анамнезе, связанный с назначением ингибиторов АПФ.

* Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.

* Гиперчувствительность к лекарственным средствам, которые являются производными сульфонамида.

· Беременность или планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

* Тяжелые нарушения функции печени.

* Одновременное применение лекарственного средства ко-Ренитек® со средствами, содержащими Алискирен,

противопоказано

пациентам с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (ШКФ < 60 мл/мин/1, 73 м2) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамические свойства»).

· Ко-Ренітек®

не следует применять в комбинации с ингибитором неприлизина (например с сакубитрилом/валсартаном) из-за повышенного риска ангионевротического отека. Не следует применять ринитек®в течение 36 часов после перехода на сакубитрил/валсартан, лекарственное средство, содержащее ингибитор неприлизина, или после перехода с него на другое лекарственное средство (см. разделы «особенности применения» и «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Эналаприла малеат – гидрохлоротиазид

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

В клинических исследованиях было продемонстрировано, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при одновременном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или аліскірену связана с повышенным риском побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (в том числе острая почечная недостаточность) по сравнению с приемом одного лекарственного средства, блокирующего РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Фармакодинамические свойства»).

Другие антигипертензивные средства

Одновременное применение этих лекарственных средств может усиливать гипотензивный эффект эналаприла и гидрохлоротиазида. Одновременное применение с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами может дополнительно снижать артериальное давление.

Литий

Сообщалось о обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и токсичности при одновременном применении лития и ингибиторов АПФ. Одновременное применение тиазидных диуретиков и ингибиторов АПФ может дополнительно повышать уровень лития и увеличивать риск токсического действия лития.

Применение лекарственного средства ко-Ренитек®одновременно с лекарственными средствами лития не рекомендовано, но если такая комбинация является необходимой, нужно тщательно контролировать уровни лития в сыворотке крови (см. раздел «особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ингибиторы ЦОГ-2) могут ослаблять эффекты диуретиков и других антигипертензивных средств. По этой причине антигипертензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов АПФ или диуретиков может быть ослаблен при применении НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Одновременное применение НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) и антагонистов рецепторов ангиотензина II или ингибиторов АПФ демонстрирует добавочный эффект в отношении увеличения уровня калия в сыворотке крови и может приводить к нарушению функции почек. Эти эффекты, как правило, обратимы. Редко может развиваться почечная недостаточность, в частности у пациентов с нарушением функции почек (например у пациентов пожилого возраста или пациентов с дегидратацией, включая пациентов, которые получают диуретики). Поэтому такую комбинацию лекарственных средств следует с осторожностью назначать пациентам с ослабленной функцией почек.

Эналаприла малеат

Калийсберегающие диуретики или добавки калия

Ингибиторы АПФ снижают потери калия, вызванные применением диуретиков. Калийсберегающие диуретики (такие как спиронолактон, еплеренон, триамтерен или амилорид), добавки калия, заменители соли, содержащие калий или другие лекарственные средства, которые могут повысить уровень калия в сыворотке крови (например средства, в состав которых входит триметоприм), особенно у пациентов с нарушением функции почек, могут приводить к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Если показано одновременное применение калийсберегающих диуретиков, добавок калия или заменителей соли, содержащих калий, в связи с гипокалиемией, лечение необходимо проводить с осторожностью и часто контролировать уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Диуретики (тиазидные или петлевые диуретики)

Предварительное лечение диуретиками в больших дозах может приводить к дегидратации и риску развития гипотензии в начале лечения эналаприлом (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Гипотензивный эффект можно ослабить путем отмены диуретика, увеличением объема жидкости в организме или увеличением потребления соли.

Трициклические антидепрессанты/нейролептики/анестетики

Одновременный прием определенных анестетиков, трициклических антидепрессантов и нейролептиков с ингибиторами АПФ может привести к дополнительному снижению артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства золота

Сообщалось о редких нитроидные реакции (покраснение лица, тошнота, рвота и артериальная гипотензия) у пациентов, получавших инъекционные лекарственные средства золота (натрия ауротиомалат) одновременно с ингибитором АПФ, в том числе Эналаприлом.

Ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR)

Сопутствующий прием с ингибиторами mTOR (такими как темсиролимус, Сиролимус, Эверолимус) может повышать риск возникновения ангионевротического отека (см. раздел «особенности применения»).

Ингибиторы неприлизина

Одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами неприлизина (например сакубитрилом, рацекадотрилом) может повышать риск возникновения ангионевротического отека.

Одновременное применение Эналаприла с сакубитрилом / валсартаном противопоказано, поскольку сопутствующее ингибирование неприлизина и АПФ может повышать риск возникновения ангионевротического отека. Не следует применять сакубитрил / валсартан в течение 36 часов после приема последней дозы Эналаприла. Терапию эналаприлом не следует начинать в течение 36 часов после последней дозы сакубітрилу/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут уменьшить антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Алкоголь

Алкоголь потенцирует гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.

Антидиабетические лекарственные средства

Результаты эпидемиологических исследований указывают на то, что одновременное применение ингибиторов АПФ и антидиабетических лекарственных средств (инсулины, пероральные гипогликемические средства) может привести к снижению уровня глюкозы в крови с риском развития гипогликемии. Такой эффект более вероятен в течение первых недель сопутствующего лечения и в случае наличия у пациента нарушений функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Ацетилсалициловая кислота, тромболитические лекарственные средства и β-блокаторы

Применение эналаприла с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах), тромболитическими средствами и β-блокаторами является безопасным.

Гидрохлоротиазид

Недеполяризующие мышечные релаксанты

Тиазиды могут усиливать восприимчивость к тубокурарину.

Алкоголь, барбитураты или опиоидные анальгетики

Могут потенцировать развитие ортостатической гипотензии.

Антидиабетические лекарственные средства (пероральные средства и инсулин)

Может потребоваться корректировка дозы противодиабетического средства (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Смолы колестирамина и колестипола

Абсорбция гидрохлоротиазида уменьшается в присутствии анионно-обменных смол. Разовая доза средства колестирамінової или колестиполової смолы связывается с гидрохлоротиазидом и снижает его абсорбцию из желудочно-кишечного тракта на 85 % и 43 % соответственно.

Увеличение интервала QT (например хинидин, прокаинамид, амиодарон, соталол)

Повышенный риск возникновения трепетания-мерцание желудочков.

Гликозиды наперстянки

Гипокалиемия может активизировать или усиливать реакцию со стороны сердца на токсические эффекты наперстянки (например повышение вентрикулярной возбудимости).

Кортикостероиды, АКТГ

Усиливается электролитный дисбаланс, в частности гипокалиемия.

Калийуретические диуретики (например фуросемид), карбеноксолон или злоупотребление слабительными средствами

Гидрохлоротиазид может увеличивать потери калия и/или магния.

Прессорные амины (например адреналин)

Эффект прессорных Аминов может быть снижен (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Цитостатические лекарственные средства (например циклофосфамид, метотрексат)

Тиазиды могут уменьшать выведение цитотоксических лекарственных средств почками и усиливать их миелосупрессивные эффекты.

Дети

Исследование лекарственных взаимодействий проводили только с участием взрослых пациентов.

Особенности применения.

Эналаприла малеат – гидрохлоротиазид

Гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса

Симптоматическая гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией. У пациентов с гипертензией, которые застосовуютьКо-Ренітек®, симптоматическая гипотензия с большей вероятностью возникнет при пониженном оцк, например, вследствие терапии диуретиками, диеты с ограниченным потреблением соли, диареи или рвоты (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции»). У таких пациентов следует регулярно, через определенные интервалы времени, определять уровни электролитов в сыворотке крови. Особенно внимательным должен быть подход к лечению пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, поскольку чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульта. Симптоматическая гипотензия наблюдалась у пациентов с артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью с нарушениями функции почек и без них. Она чаще встречается у пациентов с более серьезными степенями сердечной недостаточности, о чем свидетельствует использование высоких доз петлевых диуретиков, гипонатриемия или функциональные нарушения функции почек. Терапию таких пациентов следует начинать под медицинским наблюдением за состоянием пациентов следует внимательно наблюдать в случае корректировки дозы лекарственного засобуКо-Ренітек®и/или диуретика. Подобный подход можно применять и к пациентам с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное падение ад может привести к инфаркту миокарда или инсульта. В случае гипотензии следует положить пациента в постель и, если необходимо, выполнить внутривенное введение физиологического раствора. Преходящая гипотензия при назначении лекарственного средства не является противопоказанием для дальнейшего его применения. Если после нормализации объема циркулирующей крови артериальное давление повышается, терапия может быть восстановлена в обычных дозах.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью, которые имеют нормальное или низкое артериальное давление, ко-Ренитек®может вызывать дополнительное снижение системного артериального давления. Этот эффект является предсказуемым и, как правило, не является поводом для прекращения лечения. Если гипотензия становится симптоматической, может потребоваться уменьшение дозы и/или отмена диуретика и/или лекарственного засобуКо-Ренітек®.

Нарушение функции почек

Сообщалось о почечной недостаточности во время терапии эналаприлом, преимущественно у пациентов с серьезной сердечной недостаточностью или заболеваниями почек, включая стеноз почечных артерий. В случае быстрой диагностики и правильного лечения почечная недостаточность, связанная с терапией эналаприлом, обычно является обратимой.

Ко-Ренітек®

не следует назначать пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина < 80 мл/мин и > 30 мл/мин), пока титрования эналаприла не достигнет дозы средства в данійлікарській форме (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Во время терапии эналаприлом в сочетании с диуретиком у некоторых пациентов с артериальной гипертензией без каких-либо признаков заболевания почек до начала лечения отмечалось повышение содержания мочевины и креатинина в крови (см. раздел «Особенности применения. Эналаприла малеат: Нарушение функции почек; Гидрохлоротиазид: Нарушение функции почек»). В таких случаях лечение лекарственным средством-Ренитек®нужно прекратить. Такая ситуация должна указывать на возможность существования стеноза почечных артерий (см. раздел «Особенности применения. Эналаприла малеат: Реноваскулярная гипертензия»).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Существуют свидетельства, что при одновременном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена у пациентов повышается риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек (включая острую почечную недостаточность). В связи с этим двойная блокада РААС путем одновременного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «фармакодинамические свойства»).

Если двойная блокада считается абсолютно необходимой, она должна проводиться под наблюдением врача и с тщательным регулярным мониторингом функции почек, водно-электролитного баланса и артериального давления. Не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II пациентам с диабетической нефропатией.

Гиперкалиемия

При комбинированном применении эналаприла и диуретика в низких дозах нельзя исключить возможность развития гиперкалиемии

(см. раздел " особенности применения. Эналаприла малеат: Гиперкалиемия»)

.

Литий

Как правило, не рекомендовано применять литий в комбинации с Эналаприлом и диуретиками (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лактоза

В состав 1 таблетки лекарственного средства ко-Ренитек®входит менее 200 мг лактозы. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует принимать это лекарственное средство.

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть практически свободное от натрия.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям не установлены.

Эналаприла малеат

Аортальный стеноз / гипертрофическая кардиомиопатия

Как и все другие вазодилататоры, ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью пациентам с обструкцией путей оттока из левого желудочка и избегать применения в случае кардиогенного шока и гемодинамически значимой обструкции.

Нарушение функции почек

Сообщалось о развитии почечной недостаточности, связанной с применением эналаприла, что наблюдалась преимущественно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или основным заболеванием почек, включая стеноз почечных артерий. При своевременной диагностике и соответствующем лечении почечная недостаточность, связанная с применением эналаприла, как правило, обратима (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения. Эналаприла малеат: Гидрохлоротиазид Нарушение функции почек; Гидрохлоротиазид: Нарушение функции почек»).

Реноваскулярная гипертензия

Существует повышенный риск гипотензии и почечной недостаточности, если пациенты с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки получают ингибиторы АПФ. Ослабление функции почек возможно даже при легких изменениях уровня креатинина сыворотки. Лечение таких пациентов следует начинать с низких доз и под строгим наблюдением врача, с осторожностью увеличивать дозу и контролировать функцию почек.

Пациенты на гемодиализе

Применение эналаприла противопоказано пациентам, которым необходимо проведение диализа при почечной недостаточности. Анафилактоидные реакции наблюдались у пациентов, находившихся на диализе с использованием мембран с высокой пропускной способностью (таких как AN 69®) и получали одновременно ингибиторы АПФ. Для таких пациентов необходимо использовать диализные мембраны другого типа или гипотензивные средства других классов.

Трансплантация почки

Нет опыта применения лекарственного средства пациентам, которые недавно перенесли операцию по трансплантации почки. Поэтому этим пациентам не рекомендовано лечение эналаприлом.

Печеночная недостаточность

Редко применение ингибиторов АПФ сопровождалось синдромом, который начинается с холестатической желтухи или гепатита и прогрессирует до фульминантного некротического гепатита, иногда – с летальным исходом. Механизм этого синдрома неизвестен. Пациентам, которые принимают ингибиторы АПФ и у которых возникла желтуха или значительное увеличение уровней ферментов печени следует отменить ингибитор АПФ и установить соответствующий медицинский надзор (см. раздел «Особенности применения. Гидрохлоротиазид: Нарушение функции печени»).

Нейтропения/агранулоцитоз

Сообщалось о нейтропении / агранулоцитозе, тромбоцитопении и анемии у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других осложняющих факторов нейтропения возникает редко. Эналаприл следует назначать очень осторожно пациентам с коллагенозом сосудов, которые проходят імуносупресантну терапию, лечение аллопуринолом или прокаинамидом, или при комбинации этих осложняющих факторов, особенно если уже существует нарушение функции почек. У некоторых из таких пациентов развивались серьезные инфекции, которые иногда не отвечали на интенсивную терапию антибиотиками. При назначении эналаприла таким пациентам рекомендуется периодический мониторинг количества лейкоцитов и пациенты должны сообщать о любом проявление инфекции.

Гиперкалиемия

У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, в том числе Эналаприл, наблюдалось повышение уровня калия в сыворотке крови. К факторам развития гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, снижение функции почек, возраст > 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, в частности обезвоживание, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз и одновременное применение калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, еплеренон, триамтерен или амилорид), пищевых добавок или солевых заменителей, содержащих калий (например средств, в состав которых входит триметоприм), или других средств, которые могут повысить уровень калия в сыворотке крови (

например, гепарин)

. Применение добавок калия, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли, содержащих калий, или других средств, которые могут повысить уровень калия в сыворотке крови, в частности у пациентов с нарушениями функции почек, может приводить к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может стать причиной серьезной и даже летальной аритмии. Если одновременное назначение эналаприла и любого из вышеупомянутых препаратов является необходимым, эти лекарственные средства следует применять с осторожностью и часто контролировать уровень калия в сыворотке крови (см. разделы «Особенности применения. Эналаприла малеат: Гидрохлоротиазид, Гиперкалиемия; Гидрохлоротиазид: Метаболические эндокринные расстройства», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипогликемия

Пациентам с сахарным диабетом, принимающих пероральные антидиабетические средства или инсулин и начинают принимать ингибитор АПФ, следует рекомендовать тщательно проверять уровень сахара в крови, особенно в течение первого месяца комбинированной терапии (см. разделы " особенности применения. Гидрохлоротиазид: Метаболические эндокринные расстройства», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гиперчувствительность / ангионевротический отек

При лечении ингибиторами АПФ' включая эналаприла малеат' наблюдались случаи ангионевротического отека лица' конечностей' губ' языка' голосовой щели и/или гортани. Эти реакции могут возникать в любое время в течение лечения. В таких случаях необходимо немедленно прекратить лечение лекарственным средством Ко-Ренитек® и установить тщательный надзор за состоянием пациента до полного устранения симптомов до выписки пациента. Даже в случаях, когда наблюдается лишь отек языка без респираторного дистресса, необходим длительный надзор за состоянием пациента, поскольку лечение антигистаминными средствами и кортикостероидами может быть недостаточным.

Очень редко сообщалось о летальных исходах вследствие ангионевротического отека, который сопровождался отеком гортани или языка. У пациентов с отеком языка, голосовой щели или гортани возможно развитие обструкции дыхательных путей, особенно у пациентов с хирургическим лечением дыхательных путей в анамнезе. В случае отека языка' голосовой щели или гортани, который может привести к обструкции дыхательных путей' следует немедленно ввести подкожно раствор адреналина 1: 1000 (0, 3 мл – 0, 5 мл) и/или принять другие меры для освобождения дыхательных путей.

У пациентов негроидной расы, принимавших АПФ, чаще возникал ангионевротический отек по сравнению с пациентами европеоидной расы. Однако в целом считается, что у представителей негроидной расы повышен риск возникновения ангионевротического отека.

Пациенты у которых ранее возникал ангионевротический отек, не связанный с приемом ингибиторов АПФ' могут быть в большей степени склонны к возникновению ангионевротического отека при терапии ингибиторами АПФ (см. также раздел «Противопоказания»).

Совместный прием ингибиторов АПФ и ингибиторов mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих) (например, темсиролимус, Сиролимус, Эверолимус) может повышать риск возникновения ангионевротического отека.

Одновременное применение ингибиторов АПФ и ингибиторов неприлізину может повышать риск возникновения ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Анафилактоидные реакции во время проведения десенсибилизации ядом перепончатокрылых

Изредка у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, развивались анафилактоидные реакции, угрожавшие жизни, во время проведения десенсибилизации ядом перепончатокрылых. Подобных реакций можно избежать, если до начала проведения десенсибилизации временно прекратить прием ингибитора АПФ.

Анафилактоидные реакции во время проведения афереза ЛПНП

У пациентов, которые применяли ингибиторы АПФ при проведении афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с декстрана сульфатом, редко возникали анафилактоидные реакции, угрожавшие жизни. Подобных реакций можно избежать, временно прекратив применение ингибитора АПФ перед проведением каждого сеанса афереза.

Кашель

Наблюдались случаи кашля во время терапии ингибиторами АПФ. Обычно кашель имеет непродуктивный постоянный характер и прекращается после отмены лекарственного средства. Кашель, возникающий вследствие применения ингибиторов АПФ, следует учитывать при дифференциальном диагнозе кашля.

Хирургические вмешательства / анестезия

Во время больших хирургических вмешательств или во время анестезии с применением средств, которые вызывают гипотензию, эналаприл блокирует образование ангиотензина II вторично к компенсаторного высвобождения ренина. Гипотензию, которая объясняется подобным механизмом, можно корректировать увеличением объема жидкости (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность

Не следует начинать прием ингибиторов АПФ в период беременности. Если продолжение терапии ингибиторами АПФ не считается важным, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные антигипертензивные средства, которые имеют утвержденный профиль безопасности для применения в период беременности. Если беременность установлена, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, если это необходимо, начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Этнические различия

Как и при применении других ингибиторов АПФ, Эналаприл является менее эффективным по снижению артериального давления у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами других рас. Возможно, это объясняется более высоким показателем превалирования низкоактивной рениновой системы у пациентов негроидной расы, больных гипертензией.

Гидрохлоротиазид

Нарушение функции почек

Тиазиды могут оказаться недостаточно эффективными диуретиками для пациентов с нарушением функции почек и неэффективны при уровне клиренса креатинина 30 мл/мин и ниже (то есть при умеренной или тяжелой почечной недостаточности) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения. Эналаприла малеат – Гидрохлоротиазид: Нарушение функции почек»).

Ко-Ренітек®не следует назначать пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≤ 80 мл/мин), пока титрования отдельных компонентов не достигнет дозы лекарственного средства в комбинированной таблетке.

Заболевания печени

Пациентам с нарушением или прогрессирующим нарушением функции печени тиазиды следует назначать с осторожностью, поскольку даже при незначительных нарушениях водно-электролитного баланса может возникнуть печеночная кома (см. раздел «Особенности применения. Эналаприла малеат: печеночная недостаточность»).

Метаболические эндокринные расстройства

Терапия тиазидами может снижать толерантность к глюкозе. В некоторых случаях может потребоваться коррекция доз антидиабетических средств, включая инсулин (см. раздел «особенности применения»).

Тиазиды могут снижать уровни натрия, магния и калия в сыворотке крови.

Повышение уровней холестерина и триглицеридов может ассоциироваться с терапией тиазидными диуретиками; однако при применении гидрохлоротиазида в дозе 12, 5 мг, что содержится в лекарственном засобіКо-Ренітек®, сообщалось о минимальные эффекты или их отсутствие. Кроме того, в клинических исследованиях гидрохлоротиазида в дозе 6 мг не наблюдалось клинически значимого влияния на показатели глюкозы, холестерина, триглицеридов, натрия, магния или калия.

Тиазиды могут уменьшить экскрецию кальция с мочой и вызывать прерывистое и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Значительная гиперкальциемия может быть свидетельством латентного гиперпаратиреоза. Перед проверкой функции паращитовидных желез прием тиазидов следует прекратить.

Терапия тиазидами может вызывать гиперурикемию и / или обострение подагры у некоторых пациентов. Это влияние на гиперурикемию является дозозависимым. Кроме того, Эналаприл может повышать уровень мочевой кислоты в моче и таким образом может ослабить гиперурикемический эффект гидрохлоротиазида. У пациентов, получающих диуретическую терапию, следует регулярно измерять уровни электролитов в сыворотке крови через соответствующие интервалы времени. Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушения водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз). Опасными признаками нарушения водно-электролитного баланса является ксеростомия, жажда, слабость, летаргический сон, сонливость, повышенная утомляемость, боль в мышцах или судороги, мышечная слабость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота и рвота.

Хотя при применении тиазидных диуретиков может возникать гипокалиемия, совместная терапия с эналаприлом может уменьшить гипокалиемию, вызванную применением диуретика. Риск гипокалиемии может повышаться у пациентов с циррозом печени, у пациентов с повышенным диурезом, с недостаточным пероральным употреблением электролитов и у пациентов, которые одновременно получают терапию кортикостероидами или адренокортикотропным гормоном (см. раздел " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В жаркую погоду у пациентов, склонных к отекам, может возникнуть гипонатриемия. Дефицит хлоридов обычно умеренный и не требует лечения.

Тиазиды могут увеличивать выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Немеланомный рак кожи

Во время эпидемиологических исследований наблюдался повышенный риск немеланомного рака кожи (базальноклеточная карцинома [БКК] и плоскоклеточная карцинома [ПКК]) вследствие увеличения кумулятивной дозы гидрохлоротиазида. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может способствовать развитию немеланомного рака кожи.

Пациенты, принимающие гидрохлоротиазид, должны быть проинформированы о риске развития немеланомного рака кожи. Таким пациентам следует рекомендовать принять профилактические меры для снижения воздействия солнечного и искусственного ультрафиолетового излучения. Пациенты должны регулярно проверять свою кожу относительно возникновения новых поражений и немедленно сообщать врачу о подозрительных поражениях кожи. Применение гидрохлоротиазида может также потребовать пересмотра для пациентов, ранее перенесших немеланомный рак кожи (см. раздел «Побочные реакции»).

Расстройства со стороны органов зрения (хориоидальный выпот, острая близорукость и вторичная закрытоугольная глаукома)

Сульфонаміди или производные сульфонамида могут вызвать ідіосинкратичну реакцию, что влечет хоріоїдальний выпот с дефектом зрительного поля, транзиторной миопией и острую закрытоугольную глаукому. Хотя гидрохлоротиазид является сульфонамидом, до сих пор зафиксированы лишь единичные случаи, связанные с применением лекарственного средства Ко-Ренитек®. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазу и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель с начала применения препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Основное лечение-это как можно быстрее прекратить применение лекарственных средств. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно, необходимо применять оперативные медикаментозные или хирургические методы лечения. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы может быть аллергия на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Антидопинговый тест

Гидрохлоротиазид, содержащийся в этом лекарственном средстве, может вызвать положительный аналитический результат при проведении антидопингового теста.

Гиперчувствительность

Во время приема тиазидов реакции повышенной чувствительности могут возникать у пациентов с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе или без таковых. Сообщалось о случаях обострения или реактивации системной красной волчанки во время применения тиазидов.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Лекарственное средство не должно применяться беременными или женщинами, планирующими забеременеть. Если во время лечения этим средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.

Кормление грудью

Эналаприл и тиазидные диуретики проникают в грудное молоко. Применение лекарственного средства Ко-Ренитек® в период кормления грудью не рекомендовано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время управления автотранспортом или другими механизмами следует учитывать, что иногда может возникнуть головокружение или усталость (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Дозировка

Артериальная гипертензия

Начальная доза составляет половину таблетки один раз в сутки. В случае необходимости дозу можно повысить до одной таблетки один раз в сутки.

Максимальная доза -

две таблетки один раз в сутки.

Предварительное лечение диуретиками

Симптоматическая артериальная гипотензия может возникать в начале лечения лекарственным средством-Ренитек®; чаще артериальная гипотензия наблюдается у пациентов с нарушением водного и / или солевого баланса вследствие предварительного применения диуретиков. Терапию диуретиками следует прекратить за 2-3 дня до начала применения лекарственного средства ко-Ренитек®.

Дозировка при нарушении функции почек

Поскольку начальная доза эналаприла при легком нарушении функции почек (клиренс креатинина < 80 мл/мин и > 30 мл/мин) составляет 5 – 10 мг, Ко-Ренітек® не следует назначать в качестве начальной терапии (см. раздел «Особенности применения»). Таким пациентам Ко-Ренитек® можно применять только после определения титрованием дозы каждого из компонентов.

Применение лекарственного средства Ко-Ренитек® противопоказано пациентам с клиренсом креатинина ≤ 30 мл / мин.

Способ применения

Пероральное применение.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям не установлены.

Передозировка.

Конкретная информация относительно лечения передозировки лекарственным средством-Ренитек ® отсутствует. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Применение лекарственного средства следует прекратить и тщательно обследовать пациента. Предложенные меры включают провоцирование рвоты, прием активированного угля и применение слабительных средств, если лекарственное средство было принято недавно, а также коррекцию дегидратации, электролитного дисбаланса и артериальной гипотензии с помощью общепринятых мер.

Эналаприла малеат

Основным проявлением передозировки является выраженная артериальная гипотензия, возникающая в течение шести часов после приема таблеток и сопровождается блокадой ренин-ангиотензиновой системы и ступором. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать циркуляторный шок, нарушение электролитного баланса, почечную недостаточность, гипервентиляцию, тахикардию, учащенное сердцебиение, брадикардию, головокружение, тревожность и кашель. Сообщалось, что после приема эналаприла малеата в дозах 300 мг и 440 мг уровне еналаприлату в сыворотке крови были соответственно в 100 и 200 раз выше уровне при применении терапевтических доз лекарственного средства.

Рекомендуемым лечением при передозировке является внутривенное введение физиологического раствора. Если возникает артериальная гипотензия, пациенту следует придать горизонтальное положение, положив его на спину и приподнять нижние конечности (shockposition). Если это возможно, следует рассмотреть вопрос о инфузионное введение ангиотензина II и/или внутривенное введение катехоламинов. Если лекарственный препарат был принят недавно, следует проводить мероприятия, направленные на выведение эналаприла малеата из организма (например, провоцирование рвоты, промывание желудка, применение абсорбентов и натрия сульфата). Эналаприл может быть удален из системного кровообращения с помощью гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»). При брадикардии, резистентной к проводимой терапии, показано применение кардиостимулятора. Следует постоянно контролировать основные показатели жизнедеятельности организма, уровни электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Гидрохлоротиазид

Наиболее частыми признаками и симптомами являются проявления нарушения электролитного баланса (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратация вследствие чрезмерного диуреза. При одновременном приеме средств наперстянки гипокалиемия может усиливать течение аритмий.

Побочные реакции.

Ко-Ренитек®обычно хорошо переносится. В клинических исследованиях побочные реакции были легкими, имели преходящий характер и в большинстве случаев не требовали прекращения терапии.

Самыми распространенными побочными реакциями, выявленными во время клинических исследований лекарственного средства Ко-Ренитек®, были головная боль и кашель.

Пронижчезазначеніпобічні реакциях сообщалось при применении лекарственного средства Ко-Ренітек®, монотерапии эналаприлом или гидрохлоротиазидом в ходе клинических исследований или во время постмаркетингового применения. Все побочные реакции изложены в соответствии с классом систем органов и частоты возникновения: очень часто (≥1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (<1/10000);

неизвестно

(невозможно рассчитать по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии.

Нечасто: сиалоденит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы).

Неизвестно: немеланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома).

Со стороны крови и лимфатической системы.

Нечасто: анемия (включая апластическую и гемолитическую анемию).

Редко: нейтропения, снижение уровня гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения, гранулоцитоз, угнетение функции костного мозга, лейкопения, панцитопения, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания.

Расстройства иммунной системы.

Часто: анафилактическая реакция.

Нарушение функции эндокринной системы.

Неизвестно: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH).

Метаболические нарушения.

Часто: гипокалиемия, повышение уровня холестерина, повышение уровня триглицеридов, гиперурикемия.

Нечасто: гипогликемия (см. раздел «Особенности применения»), гипомагниемия, подагра

**

, электролитный дисбаланс, включая гипонатриемию).

Редко: повышение уровня глюкозы крови.

Очень редко: гиперкальциемия(см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы и психики.

Часто: головная боль, депрессия, синкопе, изменение вкусовых ощущений.

Нечасто: спутанность сознания, сонливость, бессонница, нервозность, парестезия, вертиго, ослабление либидо**, беспокойство.

Редко: патологические сны, нарушения сна, парез (вследствие гипокалиемии).

Со стороны органов зрения.

Очень часто: потеря остроты зрения.

Нечасто: временно размытое зрение, ксантопсия;

Неизвестно: хориоидальный выпот,

острая

близорукость, острая закрытоугольная глаукома.

Нарушение функции слуха и равновесия.

Нечасто: шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Очень часто: головокружение.

Часто: гипотензия, ортостатическая гипотензия, нарушение ритма, стенокардия, тахикардия.

Нечасто: приливы, сердцебиение, некротизирующий ангиит (васкулит), инфаркт миокарда или инсульт*, возможно, вследствие чрезмерной гипотензии у пациентов группы высокого риска(см. раздел «Особенности применения»).

Редко: синдром Рейно.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения.

Очень часто: кашель.

Часто: одышка.

Нечасто ринорея, боль в горле и охриплость голоса, бронхоспазм / астма.

Редко: легочные инфильтраты, респираторный дистресс (включая пневмонит и отек легких), ринит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: тошнота.

Часто: диарея, боль в животе.

Нечасто: илеус, панкреатит, рвота, диспепсия, запор, анорексия, раздражение желудка, сухость во рту, пептические язвы, метеоризм**.

Редко: стоматит / афтозные язвы, глоссит.

Очень редко ангионевротический отек кишечника.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Редко печеночная недостаточность, некроз печени( может быть летальным), гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), желтуха, холецистит (в частности у пациентов с уже существующей желчнокаменной болезнью).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: сыпь (экзантема), гиперчувствительность/ангионевротический отек: сообщалось о ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани.

Нечасто: диафорез, зуд, крапивница, алопеция, светочувствительность.

Редко: мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пурпура, кожная красная волчанка, эритродермия, пемфигоид.

Неизвестно: сообщалось о комплексе симптомов, который мог включать некоторые или все из следующих симптомов: лихорадка, серозит, васкулит, миалги

я/

миозит, артралгию / артрит, положительный результат анализа на антинуклеарный фактор, повышенная СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз. Могут возникать сыпь, фоточувствительность или другие дерматологические проявления.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.

Часто: мышечные судороги†.

Нечасто: мышечные спазмы, артралгия**.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Нечасто: нарушение функции почек, почечная недостаточность, протеинурия, гликозурия.

Редко олигурия, интерстициальный нефрит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Нечасто: импотенция.

Редко: гинекомастия.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Очень часто: астения.

Часто: боль в груди, усталость.

Нечасто: недомогание, лихорадка.

Лабораторные исследования.

Часто

: гиперкалиемия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови.

Нечасто

: повышение уровня азота мочевины крови, гипонатриемия.

Редко

: повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня билирубина в сыворотке крови.

* Показатель частоты был сопоставим с таковым в группах плацебо и активного контроля в клинических исследованиях.

** Наблюдались только при применении гидрохлоротиазида в дозах 12, 5 мг и 25 мг.

† Частота реакции "мышечные судороги" определена как "часто" для гидрохлоротиазида в дозах 12, 5 мг и 25 мг, хотя частота этой реакции для гидрохлоротиазида в дозе 6 мг определена как «нечасто».

Немеланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома).

На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований, наблюдался кумулятивный дозозависимую связь между применением гидрохлоротиазида и развитием немеланомного рака кожи (БКК и ПКК) (см. также раздел «Особенности применения»).

Крупнейшее исследование включало 71553 случаи БКК среди 1430883 лиц контрольной популяции и 8629 случаев ПКК среди 172462 лиц контрольной популяции. Высокие кумулятивные дозы гидрохлоротиазида (≥50000 мг) были связаны с скорректированным отношением рисков (ВР) 1, 29 (95% Ди: 1, 23 – 1, 35) для БКК и 3, 98 (95% Ди: 3, 68 – 4, 31) для ПКК. Соотношение кумулятивная доза/реакция наблюдалось как для БКК, так и для ПКК. В другом исследовании оценивали связь между раком губы (ПКК) и экспозицией гидрохлоротиазида: 633 случаи рака губы были среди 63067 лиц контрольной популяции. Соотношение кумулятивная доза/реакция было продемонстрировано скорректированному ВР 2, 1 (95 % ДИ: 1, 7 – 2, 6) для разового применения, которое увеличивалось в ВР 3, 9 (95 % ДИ: 3, 0 – 4, 9) для большего применения (≥25000 мг) и ВР 7, 7 (95 % ДИ: 5, 7 – 10, 5) для наивысшей кумулятивной дозы (≥ 100000 мг).

Срок годности. 3года.

Не применять лекарственное средство по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Мерк Шарп и Доум Б. В. , Нидерланды.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нидерланды.