КУВАН таблетки 100 мг

БиоМарин Интернешнл Лимитед

для медицинского применения лекарственного средства

КУВАН®

(KUVAN®)

Состав:

действующее вещество: сапроптерина дигидрохлорид;

1таблетка растворимая содержит сапроптерина дигидрохлорида 100 мг (эквивалентно 77 мг сапроптерина);

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), кальция гидрофосфат безводный, кросповидон, кислота аскорбиновая (Е 300), натрия стеарилфумарат, рибофлавин (Е 101).

Лекарственная форма. Таблетки растворимые.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки от почти белого до светло-желтого цвета с неоднородной окраской и тиснением «177» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты, влияющие на пищеварительную систему и метаболизм.

Код АТХ А16А Х07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Гіперфенілаланінемія (ГФА) определяется как аномальный рост уровней фенилаланина в крови, и обычно она вызвана аутосомно-рецессивными мутациями генов, кодирующих фермент фенилаланин-гідроксилазу (в случае фенилкетонурии (ФКУ) или ферменты, вовлеченные в биосинтез и регенерации 6R-тетрагідробіоптерину (6R-ВН4) (в случае дефицита тетрагідробіоптерину (ВН4)). Дефицит ВН4 представлен группой патологий, которые возникают вследствие мутаций или делеций генов, кодирующих один из пяти ферментов, вовлеченных в биосинтез или рециркуляции ВН4. В обоих случаях фенилаланин не может эффективно превращаться в аминокислоту тирозин, что приводит к росту уровней фенилаланина в крови.

Сапроптерин является синтетическим аналогом природного 6R-ВН4, который, в свою очередь, является кофактором гидроксилаз фенилаланина, тирозина и триптофана.

Пациентам, которые страдают на ВН4-зависимую ФКУ, Куван® назначают с целью усиления активности фенилаланин-гидроксилазы. Таким образом препарат увеличивает или восстанавливает окислительный метаболизм фенилаланина до уровня, достаточного для уменьшения или поддержания уровней фенилаланина в крови, предотвращает или уменьшает его дальнейшую аккумуляцию и увеличивает переносимость фенилаланина, что попадает в организм с питанием.

Целью назначения Кувану®пациентам с дефицитом ВН4 является замещение недостаточных уровней ВН4 и таким образом, восстановление активности фенилаланин-гидроксилазы.

Безопасность, эффективность и фармакокинетику Куван® у детей в возрасте до 4 лет с подтвержденным диагнозом ФКУ изучали в многоцентровом открытом рандомизированном контролируемом исследовании. В течение 26-недельного периода исследования 56 детей с ФКУ в возрасте до 4 лет были распределены в рандомизированный способ для приема или Кувану® в дозе 10 мг/кг/сутки на фоне диеты с ограничением фенилаланина, или только диеты с ограничением фенилаланина.

Целью исследования было поддержание у всех пациентов уровней фенилаланина в крови в пределах диапазона от ≥ 120 мкмоль/л до < 360 мкмоль/л при контролируемом соблюдении диеты. Если через примерно 4 недели переносимость фенилаланина у пациентов не увеличилась на > 20 % по сравнению с базовыми значениями, дозу Кувану®разово увеличивали до 20 мг/кг/сутки.

Результаты этого исследования показали, что для поддержания уровней фенилаланина в крови в пределах целевого диапазона (от ≥ 120 к < 360 мкмоль/л) ежедневный прием Кувану® в дозировке 10 или 20 мг/кг/сутки на фоне диеты с ограничением фенилаланина приводил к статистически значимого улучшения переносимости пищевого фенилаланина при сравнению только с ограничением пищевого потребления фенилаланина. Откорректирована средняя пищевая переносимость фенилаланина в группе, которая принимала Куван®на фоне диеты с ограничением фенилаланина, составила 80, 6 мг/кг/сутки, что было статистически значимо выше, чем откорректирована средняя пищевая переносимость фенилаланина при проведении только диетической терапии с ограничением фенилаланина (50, 1 мг/кг/сутки).

Фармакокинетика.

Сапроптерин абсорбируется после перорального приема растворенной таблетки, и его максимальные концентрации в крови (Cmax) достигается через 3-4 часа после приема дозы натощак. Пища влияет на скорость и степень абсорбции сапроптерина. Абсорбция сапроптерина выше после приема жирной высококалорийной пищи по сравнению с приемом натощак, что приводит к увеличению его максимальных концентраций в крови через 4-5 часов после приема в среднем на 40-85 %.

Сапроптерина дигидрохлорид метаболизируется, в первую очередь, печенью с образованием дигидробиоптерина и биоптерина. Поскольку сапроптерина дигидрохлорид является синтетическим аналогом природного 6R-ВН4, целесообразно предположить, что его метаболизм происходит подобным образом, включая регенерацию 6R-ВН4.

Фармакокинетика популяции

Фармакокинетический анализ популяции применения сапроптерина, которая включала пациентов в возрасте от рождения до 49 лет, показал, что масса тела – это единственная ковариата, которая значительно влияет на клиренс или объем распределения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследованиеin vitroпоказало, что сапроптерин не інгібував CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4/5 и не индуцировал CYP1A2, 2B6, или 3A4/5.

Исследованиеin vitro продемонстрировали существование потенциальной возможности того, что применение сапроптерина дигидрохлорида в терапевтических дозах ингибирует p-гликопротеин (P-gp) и белок резистентности рака молочной железы (BCRP) в кишечнике. Для ингибирования BCRP необходима более высокая концентрация Кувану® в кишечнике, чем для ингибирования P-gp, поскольку ингибирующее действие в кишечнике для BCRP (IC50=267 мкМ) ниже, чем для P-gp (IC50=158 мкМ).

Исследованиеin vivo

У здоровых субъектов исследования однократное введение препарата Куван® в максимальной терапевтической дозе 20 мг/кг не влияло на фармакокинетику однократной дозы дигоксина (субстрата P-gp), который вводился одновременно. Учитывая результаты исследованияin vitro иin vivo, маловероятно что сопутствующий прием Кувану®приведет к усилению системного воздействия препаратов, которые являются субстратами для BCRP.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, полученные в результате стандартных исследований фармакологической безопасности (влияние на ЦНС, дыхательную, сердечно-сосудистую и мочеполовую системы) и токсического действия на репродуктивную систему, свидетельствуют об отсутствии какой-либо специфической опасности для человека.

После длительного перорального применения крысам сапроптерину дигидрохлорида в дозах, которые равны или несколько превышают максимальную рекомендуемую дозу для человека, наблюдалось повышение частоты микроскопических морфологических изменений почечной ткани (базофилии клеток почечных канальцев).

Сапроптерин обнаружил слабую мутагенность в бактериальных клетках, а в клетках легких и яичников китайского хомяка было выявлено увеличение частоты хромосомных аберраций. Однако в ходе исследования на лимфоцитах человекаin vitro, а также микроядерных тестов на мышахin vivo генотоксического влияния сапроптерина не наблюдалось.

В ходе исследования канцерогенности у мышей при пероральном применении в дозах до 250 мг/кг/сут (что в 12, 5-50 раз превышает диапазон терапевтических доз у человека) онкогенная активность не наблюдалась.

В обоих исследованиях фармакологической безопасности и токсичности при введении повторных доз наблюдалось рвота. Считается, что рвота не связана с уровнем pH раствора, содержащего сапроптерин.

Четких доказательств тератогенного действия у крыс и кроликов при применении доз, которые примерно в 3-10 раз превышали максимальную рекомендуемую дозу для человека в пересчете на площадь поверхности тела, выявлено не было.

Клинические характеристики.

Показания.

- Лечение гиперфенилаланинемии у взрослых и детей всех возрастных категорий, страдающих фенилкетонурией и оказались чувствительными к такому лечению;

- лечение гиперфенилаланинемии у взрослых и детей всех возрастных категорий с дефицитом тетрагидробиоптерина (ВН4), которые оказались чувствительными к такому лечению.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Хотя одновременного применения с препаратами-ингибиторами дигидрофолат-редуктазы (например метотрексат, триметроприм) не изучали, такие препараты могут влиять на метаболизм ВН4. Поэтому во время лечения Куваном®такие препараты следует применять с осторожностью.

Поскольку ВН4 является кофакторомNO-синтетазы, Куван® с осторожностью следует применять одновременно со всеми препаратами (в т. ч. С препаратами для местного применения), которые вызывают расширение сосудов за счет влияния на метаболизм или действие оксида азота (NO), включая классические доноры NO (например тринитроглицерин, изосорбид динитрат, натрия нитропруссид, молсидомин), ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (PDE-5) и миноксидил.

С осторожностью следует назначать Куван ® пациентам, которые одновременно принимают препараты леводопы. У пациентов с дефицитом ВН4 при одновременном применении леводопы наблюдались случаи развития или обострения судорог, роста возбужденности и раздражаемости.

Особенности применения.

Соблюдение диеты

Во время лечения Куваном®пациенты должны придерживаться диеты с ограничением потребления фенилаланина и проходить регулярные клинические обследования (такие как мониторинг уровней фенилаланина и тирозина в крови, контроль питания и психомоторного развития).

Низкие уровни фенилаланина и тирозина в крови

Устойчивые или рецидивирующие дисфункции метаболической цепи фенилаланин-тирозин-дигидрокси-L-фенилаланин (DOPA) могут приводить к дефициту белка и недостаточному синтезу нейромедиаторов в организме. Длительное наличие низких уровней фенилаланина и тирозина в крови младенцев приводила к поражению их неврологического развития. Для обеспечения адекватного контроля уровней фенилаланина и тирозина в крови и пищевого баланса во время лечения Куваном®следует проводить активный контроль пищевого потребления фенилаланина и общего потребления белков.

Расстройства здоровья

При недомогании пациенту следует проконсультироваться с врачом, поскольку в таких случаях уровни фенилаланина в крови могут возрастать.

Судорожные состояния

Куван®следует с осторожностью назначать пациентам, которые одновременно принимают препараты леводопы. При одновременном применении леводопы и сапроптерина у пациентов с дефицитом ВН4 наблюдались случаи судорог, обострения судорог, роста возбужденности и раздражаемости.

Гастрит

Во время применения препарата стало известно о случаях возникновения гастрита как серьезной двусторонней реакции. Необходимо осуществлять мониторингпациентов на предмет появления проявлений и симптомов гастрита.

Отмена лечения

При отмене лечения может наблюдаться эффект отмены, который определяется как увеличение уровней фенилаланина в крови более тех уровней, которые наблюдались до начала лечения.

Данные по длительному применению Кувана®ограничены.

Содержание натрия

Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в таблетке, то есть он практически не содержит натрия.

Гастрит и эзофагит

О гастрите и эзофагите сообщалось как о серьезных побочных реакциях. Следует контролировать пациентов относительно появления симптомов этих заболеваний.

Особые меры безопасности при обращении с лекарственным средством и его хранении

Утилизация

Любой неиспользованный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Обращение с лекарственным средством

Пациентов следует предупредить, что они не могут взять емкость звологопоглотителем, которая находится во флаконе.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Существуют ограниченные данные по применению Кувана® в период беременности. В исследованиях, проведенных на животных, не было выявлено прямого или опосредствованного вредного влияния препарата на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и послеродовое развитие.

Данные о риске для беременных женщин, связанных с заболеванием, и риске для эмбриона/плода, полученные из межлабораторного исследования передачи фенилкетонурии по материнской линии, включают информацию о некотором количестве случаев беременности и живых рождений (от 300 до 1000) у женщин с ФКУ. Имеющиеся данные демонстрируют, что неконтролируемые уровни фенилаланина более 600 мкмоль/л приводят к очень высокой частоте неврологических и сердечных аномалий, лицевого дисморфизма и аномалий роста. Следовательно, уровни фенилаланина в крови женщины следует строго контролировать перед наступлением и в течение беременности, чтобы избежать причинения вреда женщине и плоду. Ограничение пищевого потребления фенилаланина под наблюдением врача перед наступлением и в течение беременности является первой мерой лечения этой группы пациентов.

Целесообразность применения Кувану®следует рассматривать только в тех случаях, когда строгий контроль питания не позволяет адекватно уменьшить уровни фенилаланина в крови. Назначать препарат беременным женщинам следует с осторожностью.

Кормление грудью

Поскольку неизвестно, проникает сапроптерин или его метаболиты в грудное молоко человека, Куван® не следует применять в период кормления грудью.

Фертильность

В ходе доклинических исследований на животных влияния сапроптерина на фертильность самцов или самок не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Куван®не влияет или почти не влияет на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Терапию Куваном®следует начинать и проводить под наблюдением врача, который имеет опыт лечения фенилкетонурии (ФКУ) и дефицита тетрагидробиоптерина (ВН4).

Во время применения Кувану®следует проводить активный контроль потребления фенилаланина с продуктами питания и общего потребления белков, что позволит обеспечить адекватный контроль уровня фенилаланина в крови и пищевого баланса.

Поскольку гиперфенилаланинемия (ГФА), вызванная ФКУ или дефицитом ВН4, является хроническим состоянием, Куван®предназначен для длительного применения при установлении ответа на лечение. Однако данные по длительному применению Кувана®ограничены.

Терапия ФКУ

Взрослым и детям с ФКУ препарат следует назначать в начальной дозе 10 мг/кг массы тела, которую принимают 1 раз в сутки. В дальнейшем врач регулирует дозу препарата в пределах от 5 до 20 мг/кг/сут таким образом, чтобы достичь и поддерживать адекватные уровни фенилаланина в крови.

Терапия дефицита ВН4

Взрослым и детям с дефицитом ВН4 препарат Куван®назначают в начальной общей суточной дозе от 2 до 5 мг/кг массы тела. Допустимое увеличение дозы до 20 мг/кг в сутки.

Дозировка

Таблетки Кувану®выпускаются в дозировке 100 мг. Поэтому рекомендуемую суточную дозу Кувана®, рассчитанную в соответствии с массой тела пациента, следует округлить до ближайшего значения, кратного 100. Например, рассчитанную дозу от 401 до 450 мг следует округлять до 400 мг, что соответствует 4 таблеткам. Рассчитанную дозу от 451 мг до 499 мг следует округлять до 500 мг, что соответствует 5 таблеткам.

Установление ответа на лечение

Для предотвращения развития необратимых неврологических расстройств у детей и когнитивных или психиатрических расстройств у взрослых, обусловленных устойчивым ростом уровня фенилаланина в крови, лечение препаратом следует начинать как можно раньше.

Ответ на Куван®определяется по уменьшению уровня фенилаланина в крови. До начала и после 1 недели применения Кувану® в рекомендованной начальной дозе следует проверить уровни фенилаланина в крови. Если наблюдается неудовлетворительное уменьшение уровней фенилаланина в крови, дозу препарата можно увеличивать еженедельно максимально до 20 мг/кг/сутки, продолжая еженедельно контролировать уровень фенилаланина в крови в течение 1 месяца. В течение этого периода пищевое потребление фенилаланина следует поддерживать на постоянном уровне.

Удовлетворительный ответ на лечение определяется как ≥ 30 % уменьшение уровней фенилаланина в крови или достижения терапевтического уровня фенилаланина в крови, которое определяется врачом для каждого пациента индивидуально. Пациенты, у которых в течение месячного периода тестирования такой ответ не был достигнут, считаются не отвечающими на лечение, поэтому им в дальнейшем не следует применять препарат.

Сразу после установления ответа на применение Кувана®дозу препарата можно регулировать в диапазоне от 5 до 20 мг/кг/сут в соответствии с ответом на терапию.

Уровни фенилаланина и тирозина в крови, особенно у детей, следует определять через одну или две недели после каждого регулирования дозы и часто контролировать в дальнейшем под наблюдением врача. При применении Кувану®пациенты должны продолжать соблюдать диету с ограничением фенилаланина и проходить регулярные клинические обследования (такие как контроль уровней фенилаланина и тирозина в крови, контроль питания и психомоторного развития).

Регулирование дозы препарата

Применение Кувану®может привести к уменьшению уровня фенилаланина в крови ниже желаемого терапевтического уровня. Для достижения и поддержания желаемых терапевтических уровней фенилаланина в крови следует регулировать дозу сапроптерина или провести изменения в потреблении фенилаланина с продуктами питания.

Если лечение Куваном®не дает возможности адекватно контролировать уровень фенилаланина в крови, перед проведением регулировки дозы Кувану®следует проверить соблюдение пациентом диеты и назначенного режима лечения.

Лечение Куваном®можно отменять только под наблюдением врача. Поскольку при отмене препарата уровни фенилаланина в крови могут расти, это может привести к необходимости более частого мониторинга состояния пациента. Для поддержания уровней фенилаланина в крови в пределах желаемого терапевтического диапазона может потребоваться проведение изменений в питании.

Способ применения

Таблетки Куван® следует принимать с пищей (для повышения абсорбции).

Пациентам, страдающих ФКУ, следует принимать одну дозу Кувану® каждый день в одно и то же время, желательно утром.

Для пациентов с дефицитом BH4 нужно разделить общую суточную дозу на 2 или 3 приема в течение дня.

Пациентов следует предупредить, что не следует глотать капсулу с осушителем, которая находится во флаконе.

Предписанное количество таблеток поместить в стакан или чашку с водой и перемешать до полного растворения, что может потребовать нескольких минут (для скорейшего растворения таблеток их можно растереть). Образующийся раствор может содержать небольшие видимые частицы, которые не влияют на эффективность препарата. Раствор следует выпить не позднее чем через 15-20 минут после приготовления.

Взрослые

Предписанное количество таблеток поместить в стакан или чашку, содержащую 120 – 240 мл воды, и перемешать до полного растворения.

Пациенты педиатрической группы

Дети с массой тела более 20 кг

Назначенное количество таблеток поместить в стакан или чашку со120 мл воды, и перемешать до полного растворения.

Дети с массой тела менее 20 кг

Для дозировки препарата детям с массой тела до 20 кг нужны устройства, которые не включены в упаковки препарата (такие как медицинская чашка с градуировкой на 20, 40, 60, 80 мл; оральные дозировочные шприцы на 10 мл и 20 мл с градуировкой по 1 мл).

В зависимости от назначенной дозы в мг / кг / сут соответствующее количество таблеток растворить в объеме воды, приведенном в таблицах 1-4, на основании которых рассчитывать объем раствора для приема согласно назначенной суточной дозе. Назначенное количество таблеток для дозирования 2, 5, 10 и 20 мг/кг/сут поместить в медицинскую чашку (которая имеет соответствующие градуировки на 20, 40, 60 и 80 мл), содержащую количество воды, указанную в таблицах 1-4, и перемешать до полного растворения.

Если в соответствии с назначенной суточной дозой нужно принять часть этого раствора, для отбора из медицинской чашки объема раствора, предназначенного для приема, и перенос его в стаканы или чашки для приема следует использовать оральный дозирующий шприц. Для младенцев, которые не могут пить из стакана или чашки, раствор, который соответствует назначенной суточной дозе, можно ввести в рот с помощью орального дозирующего шприца. Для ввода объемов ≤ 10 мл следует использовать оральный дозирующий шприц на 10 мл, а для введения объемов более 10 мл оральный дозирующий шприц на 20 мл.

В таблицах ниже приведена информация о дозировке препарата для детей с массой тела до 20 кг для доз 2 мг/кг в сутки, 5 мг/кг в сутки, 10 мг/кг в сутки и 20 мг/кг в сутки.

Таблица 1

Дозировка для детей с массой тела до 20 кг для дозы 2 мг/кг в сутки