ЛЕТРОЗОЛ КРКА таблетки 2,5 мг

КРКА, д.д., Ново место

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Летрозол КРКА

(LetrozoleKRKA)

Состав:

действующее вещество: letrozole;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2, 5 мг летрозолу;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмал гликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

пленочная оболочка: гипромелоза, титана диоксид (Е 171), оксид железа желтый (E172), полиэтиленгликоль 400, тальк, вода очищенная.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые липкой оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые, гладкие с обеих сторон таблетки желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол. Код АТХ L02BG04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Летрозол-нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогена); противоопухолевый препарат.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего воздействия является предпосылкой угнетения роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезирующиеся в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфического ингибирования фермента ароматазы можно достичь угнетения биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозолпригнічує ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента– гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза естрогеніву всіхтканинах.

В здоровихжінок в постменопаузе однократная доза летрозолу, которая составляет 0, 1 мг, 0, 5 мг и 2, 5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75-78%и на 78%соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозолу в дозе от 0, 1 мг до 5 мг снижает уровни эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95 % от исходного уровня. При применении препарата в дозе 0, 5 мги более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфатувиявляються нижчемежі чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное угнетение синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась в течение лечения у всех пациенток.

Летрозол-высокоспецифический ингибитор активности ароматазы. Нарушение синтеза стероидных гормонов в надпочечниках необнаружено. В пациентоке постменопаузе, которым проводили терапию летрозолом суточной дозе 0, 1-5 мг, клинического значимых изменений концентрации плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина не было обнаружено. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6і 12тижнів терапии летрозолому суточной дозе 0, 1 мг; 0, 25 мг; 0, 5 мг; 1 мг; 2, 5 мг и 5 мг не виявиложодного заметного уменьшения синтеза альдостерона чикортизолу. Такимобразом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды.

У здоровых почек в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0, 1 мг, 0, 5 мг и 2, 5 мгсмин концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона)в плазме крови не обнаружено. В пациентоку постменопаузе, получалилетрозола суточной дозе от0, 1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также неотзначено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, которые являются предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего фолликулостимулирующего гормона плазме крови, а также не было отмечено изменений функций щитовидной железы, которые оценивали по уровням тиреотропного гормона Т4и T3.

Фармакокинетика.

Всасывание

Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99, 9 %). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозолу в крови (tmax) составляет 1 час при приеме препарата натощак и 2 часа– при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозолу в крови (Смах) составляет 129 ± 20, 3 нмоль/л при приеме натощак и 98, 7± 18, 6 нмоль/л– при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозолу (при оценке по площади под кривой«концентрация– время») не меняется. Незначительные изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно применять независимо от приема пищи.

Распределение

Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет примерно 60% (преимущественно с альбумином – 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах почти 80% от его уровня в плазме крови. После применения 2, 5 мг14С-Меченого летрозола примерно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Поэтому системное влияние метаболитов летрозола незначительное. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Мнимый объем распределения в период равновесного состояния достигает примерно 1, 87± 0, 47 л/кг.

Метаболизм и выведение

Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита (основной путь элиминации). Метаболический клиренс летрозолу (CLm) составляет 2, 1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л/ч). Было обнаружено, что ізоферментиСУР3А4 іСУР2А6 цитохрома Р450 способны превращать летрозол в его метаболит. Образование небольшого числа других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозолу. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2, 5 мг14С-меченого летрозолу в моче было обнаружено 88, 2± 7, 6 % радиоактивности, в кале– 3, 8± 0, 9 %. По крайней мере 75% радиоактивности, проявляющейся в моче за период до 216 часов (84, 7± 7, 8% от величины дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, почти 9 %– на два других неидентифицированных метаболита и 6 %– на неизмененный летрозол.

Мнимый конечный период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 2-4 суток. После ежедневного приема 2, 5 мг препарата равновесная концентрация летрозолу достигается в течение 2-6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5-2 раза превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предсказать на основе расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2, 5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопления летрозола не происходит.

Линейность / нелинейность

Фармакокинетика летрозолу была пропорциональной дозе после применения однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0, 01 до 30 мг), а также после применения ежедневных доз до 1, 0 мг (диапазон доз от 0, 1 до 5 мг). После применения однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличение показателя. При применении ежедневных доз 2, 5 и 5 мг значение AUC увеличилось примерно в 3, 8 и 12 раз вместо 2, 5 и 5 раз соответственно по сравнению с дозой 1, 0 мг/сут. Таким образом, рекомендуемая доза 2, 5 мг/сут может быть предельной дозой, при которой непропорциональность становится видимой, тогда как при применении дозы 5 мг/сут непропорциональность становится более выраженной. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1-2 месяца при применении всех исследуемых режимов дозирования (0, 1-5, 0 мг ежедневно).

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

В исследовании, которое проводилось при участии 19 добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечалось, что фармакокинетика летрозолу не менялась после применения однократной дозы 2, 5 мг. Кроме того, в вышеупомянутом исследовании оценивали влияние нарушения функции нирокна летрозол, анализ ковариантов был выполнен на основе данных двух базовых исследований (исследование/ВС2 таAR/BC3). Рассчитан клиренс креатинина (диапазон в дослідженніAR/ВС2: 19-187 мл/мин; в дослідженніAR/ВС3: 10-180 мл/мин) не продемонстрировал статистически значимой связи с минимальными уровнями летрозолу в плазме крови в равновесном состоянии (Сміп). К тому же, данные дослідженьAR/ВС2 таAR/ВС3 лечения второй линии метастатического рака молочной железы продемонстрировали отсутствие негативного влияния летрозолу на клиренс креатинина или ухудшения функции почек.

Таким образом, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) не нужна. Информация относительно пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин) ограничен.

В подобном исследовании, проведенном у добровольцев с различным состоянием функции печени, было установлено, что у лиц с умеренно выраженным нарушением функции печени (класВ по шкале Чайлда-Пью) средние величины площади под кривой«концентрация– время» (AUC) были на 37 % выше, чем у здоровых добровольцев, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у лиц без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики однократной дозы у 8 больных с циррозом печени и тяжелым нарушением ее функции (класс С по шкале Чайлда-пью) было отмечено увеличение на 95% и t½ на 187% соответственно по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. Таким образом, у пациенток с раком молочной железы и тяжелым нарушением функции печени ожидаются более высокие уровни летрозолу, чем у пациенток без тяжелой дисфункции печени. Итак, препаратЛетрозол КРКАслід с осторожностью применять пациенткам с тяжелым нарушением функции печени, учитывая соотношение польза/риск для каждой отдельной пациентки.

Клинические характеристики.

Показания.

* Адъювантная терапия гормонопозитивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин упостменопаузный период.

* Расширенная адъювантная терапия инвазивного гормонозависимого рака молочной железы ужинок в постменопаузный период, которым предварительно была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеномпротягом 5 лет.

* Терапия первой линии гормонозависимого распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе.

* Лечение расширенных форм рака молочной железы у женщин постменопаузе (естественная абоспричинена искусственно) после рецидива или прогрессирования заболевания, получавших предварительную терапию антиэстрогенами.

· Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормонопозитивним, HER-2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность препарата для пациенток с гормононегативным раком молочной железы не доказана.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата.
• Эндокринный статус, характерный для предменопаузного периода.
• Беременность, период кормления грудью.
• Противопоказано женщинам репродуктивного возраста.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метаболизм летрозола частично происходит с участием CYP2A6 и CYP3A4. Циметидин (слабый неспецифический ингибитор ферментов CYP450) не влияет на плазменные концентрации летрозолу. Влияние потенциальных ингибиторов CYP450 неизвестно.

На сегодня клинический опыт применения летрозолув комбинации с эстрогенами или другими противораковыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или эстрогеносодержащие лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что в случае одновременного применения тамоксифена и летрозола существенно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антагонистами эстрогенов или эстрогенами.

In vitroлетрозол подавляет изоферменты цитохрома P450 – CYP2A6 и умеренно CYP2C19, но клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, выведение которых преимущественно зависит от указанных ферментов с узким терапевтическим диапазоном (таких как фенитоин, клопидрогель).

Особенности применения.

Нарушение функций почек

Нет данных о применении препарата Летрозол КРКАдля лечения пациенток с клиренсом креатинина< 10 мл / мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует взвесить потенциальный риск и ожидаемый эффект лечения.

Нарушение функций печени

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-пью) системная экспозиция и время полувыведения летрозола примерно вдвое длиннее, чем у здорового человека. Такие больные нуждаются в более внимательном наблюдении.

Воздействие на кости

ОскількиЛетрозол КРКА является мощным препаратом, снижает концентрацию эстрогенов, во время адъювантной и расширенной адъювантной терапии препаратомЛетрозол КРКАу женщин с остеопорозом и/или переломами в анамнезе или тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани до начала лечения, на протяжении лечения и после завершения лечения летрозолом. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности для пациентки.

Менопаузный статус

У пациенток с невыясненным менопаузным статусом необходимо до начала лечения препаратомЛетрозол Кркавызначить уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола. Принимать препаратЛетрозол Кркаповинни только женщины с постменопаузным эндокринным статусом.

Другие предостережения

Следует избегать одновременного применения препаратуЛетрозол Кркаи тамоксифена, других антагонистов эстрогенов или эстрогеносодержащих лекарственных средств, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозола.

Поскольку таблетки содержат лактозу, препаратЛетрозол КРКА не рекомендуется пациенткам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, тяжелая лактазная недостаточность или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины в перименопаузном состоянии или женщины репродуктивного возраста

ПрепаратЛетрозол КРКА следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузным статусом. Существуют постмаркетинговые сообщения о спонтанных абортах или врожденных аномалиях у новорожденных, матери которых принимали цейпрепарат. Учитывая сообщения о возобновлении функции яичников у женщин на фоне лечения препаратомЛетрозол КРКА, несмотря на четкий постменопаузний статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудить с пациенткой применения противозачаточных средств.

Беременность

На основе опыта применения препарата людям, включающего отдельные случаи врожденных пороков (срастание губ, наружные половые органы промежуточного типа), известно, что броненосец может вызывать врожденные пороки развития в случае его применения во время беременности. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности. ПрепаратЛетрозол КРКАпротипоказаний для применения в период беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, экскретируется ли летрозол и его метаболиты в грудное молоко человека. Риск для новорожденного и грудничка исключить нельзя.

ПрепаратЛетрозол КРКА противопоказан для применения во время кормления грудью.

Фертильность

Фармакологическим действием летрозола является снижение продуцирования эстрогена путем ингибирования ароматазы. У женщин в пременопаузе ингибирование синтеза эстрогена приводит к соответствующему повышению уровней гонадотропинов (ЛГ, ФСГ). Повышение уровня ФСГ, в свою очередь, стимулирует рост фолликулов, что может индуцировать овуляцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние препаратуЛетрозол КРКАна способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами незначительный. Поскольку при лечении препаратом у больных наблюдались общая слабость и головокружения, а также в отдельных случаях сонливость, рекомендуется осторожность во время управления автотранспортом или работы со сложными механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые, в т. ч. пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза летрозола КРКА составляет 2, 5 мг 1 раз в сутки. Вадъювантний и расширенійадъювантний терапии леченияпрепаратомлетрозол КРКАмає длиться в течение 5 лет или пока не настанерецидив заболевания.

У больных с метастазамитерапіюпрепаратомЛетрозол КРКАслід продолжать до тех пор, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет).

В условиях неоадъювантного лечения терапию препаратомЛетрозол КРКАслід продолжать в течение 4-8 месяцев, чтобы достичь оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточно, следует прекратить терапию препаратомЛетрозол КРКА и назначить плановое хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

Дети. Для лечения детей препарат не применяют. Безопасность и эффективность применения препаратуЛетрозол КРКАдітям не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации по дозировке.

Пациентки с нарушением функции печени и / или почек. Для пациенток с поражением печени от легкой до средней степени (класс А и В по шкале Чайлда-Пью) или почек (при клиренсе креатиніну310 мл/мин) коррекция дозы препарата не нужна. Имеющиеся данные относительно пациентов с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 10 мл/мин или тяжелым нарушением функции печени недостаточны. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени (класс С за Чайлдом-пью) требуют тщательного надзора.

Способ применения

ПрепаратЛетрозол КРКАприймають перорально, независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на степень абсорбции препарата.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит об этом. Однако, если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема следующей дозы (за 2-3 часа), пропущенную дозу не следует принимать, а нужно принять следующую дозу согласно графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы, выше рекомендованной 2, 5 мг, наблюдалась системная экспозиция, выше пропорциональной.

Дети.

Препарат неприменяют детям, поскольку эффективность и безопасность применения препарата для этой категории пациентов не изучались в рамках клинических исследований.

Передозировка.

Сообщалось о единичных случаях передозировки летрозола.

Специфическое лечение по поводу передозировки неизвестно; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Побочные реакции.

Частоту нежелательных реакций летрозола определяли преимущественно на основе данных, полученных в ходе клинических исследований.

Почти у 1/3 пациенток, которые лечились летрозоломпри метастатических и неоадъювантных состояниях, и почти у 80% пациентов как при адъювантной терапии, так и при расширенной адъювантной терапии наблюдались побочные реакции. Большинство побочных реакций наблюдалось в течение первых нескольких недель лечения.

Чаще всего в отчетах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, усиленного потоотделения и утомляемости.

К важным нежелательных реакций, которые могут развиваться на фоне лечения препаратомЛетрозол КРКА, належатьтакі явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз и/или переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Частота этих нежелательных реакций указана в таблице 1.

Частота побочных реакций в основном базируется на данных, полученных из клинических испытаний.

Побочные явления, указанные в таблице 1, наблюдались во время клинических испытаний и постмаркетингового применения летрозола.

Побочные реакции указаны по частоте возникновения, первыми указываются наиболее распространенные. При оценке частоты возникновения разных побочных реакций использовались такие градации: очень часто -3 10 %, часто – від3 1 % до< 10 %, нечасто – від3 0, 1 % до< 1 %, редко – від3 0, 01 % до< 0, 1 %, очень редко –< 0, 01 %; частота неизвестна (невозможно оценить, исходя из имеющихся данных).

Таблица 1