НЕКСАВАР таблетки 200 мг

Байер Шеринг Фарма АГ

Ди-доверительный интервал.

ВР-отношение рисков, Сорафениб / плацебо.

* Стратифицированный логранговый критерий (для промежуточного анализа выживаемости, односторонний критерий досрочного завершения исследования альфа=0, 0077).

** Независимая радиологическая оценка.

Во втором (Исследование 4)международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы III с участием 226 пациентов с прогрессивной формой ГЦК оценивали клинические преимущества сорафениба. Это исследование, проводившееся в Китае, Корее и Тайване, подтвердило выводы Исследования 3 относительно положительного профиля преимущества/риск сорафениба (ВР (ОС): 0, 68; p = 0, 01414).

С предварительно определенными стратифицированными факторами (статусECOG, наличие или отсутствие макроскопических сосудистых инвазий и/или позапечінкового распространения опухоли) в обоих исследованиях 3 и 4 засвидетельствовано статистически значимое преимущество применения сорафениба по сравнению с плацебо в отношении ЗВ. Данные поискового субгрупового анализа позволяют предположить, что пациенты с удаленными метастазамина этапе включенняотримували менее выраженный терапевтический влияние.

Почечно-клеточный рак

Безопасность и эффективность применения препарата Нексавар® при лечении распространенного почечно-клеточного рака (НКР) изучали в двух клинических исследованиях:

Исследование 1 (исследование 11213) было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым и плацебоконтролированным исследованием фазы III с участием 903 пациентов. В исследование были включены только пациенты с НКС и низким или средним риском по классификации iscs(Мемориальный онкологический центр Слоана-Кеттеринга). Первичными конечными точками были ЗВ и ВБП.

Примерно половина пациентов имела статус 0 по шкале ECOG и половина пациентов находились в группе с низким риском по классификации MSKCC. ВБП определяли путем слепой независимой радиологической оценки с использованием критериев RECIST (критерии оценки ответа при солидных опухолях ). ВБП определяли на 342 полиях у 769 пациентов. Средний показатель ВБП составила 167 дней для пациентов, которые были рандомизированы в группу сорафениба по сравнению с 84 днями у пациентов из группы плацебо (HR = 0, 44; 95 % ДИ: 0, 35-0, 55;
Р < 0, 000001). Возраст, прогнозируемая степень риска MSKCC, статус ECOG и проведение предварительной терапии не влияли на эффект лечения.

Промежуточный налез (второй промежуточный налез) ЗВ было проведено с 367 летальными исходами у 903 пациентов. Номинальное значение альфа для этого анализа составил 0, 0094. Медиана выживаемости составила 19, 3 месяцев для пациентов, рандомизированных в группу сорафениба по сравнению с 15, 9 месяцев для пациентов в группе плацебо (ОР = 0, 77; 95% ДИ: 0, 63 – 0, 95; p = 0, 015). На момент данного анализа около 200 пациентов перешли из группы плацебо в группу открытого применения сорафениба.

Исследования 2 проводили как исследование фазы II по изучению отмены терапии у пациентов с метастазирующими злокачественными опухолями, включая почечно-клеточный рак. Пациенты с установленным заболеванием, получавших терапию сорафенибом были рандомизированы в группу плацебо или продолжили терапию сорафенибом. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) с НКС была значительно длиннее в группе применения сорафениба (163 дня), чем в группе плацебо (41 день)(p = 0, 0001; ВР = 0, 29).

Дифференцированный рак щитовидной железы

Исследование 5 (исследование 14295) было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым и плацебоконтролированным исследованием фазы III с участием 417 пациентов с рефрактерным к терапии радиоактивным йодом (РЙ) местнораспространенным или метастатическим прогрессирующим дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ). Основным критерием оценки была ВБП по результатам независимой радиологической оценки с применением критериев оценки ответа при солидных опухолях RECIST. Дополнительные показатели эффективности включали ЗВ, уровень опухолевой ответы и длительность опухолевой ответы. После прогрессирования пациенты имели возможность перейти на открытое применение сорафениба.

Все пациенты должны активно прогрессирующее заболевание, определенное как прогрессирование в течение 14 месяцев после включения в исследование и имели рефрактерным к терапии радиоактивным йодом ДРЩЖ. Рефрактерностью к терапии РЙ определялась отсутствием поглощения йода по данным сканирования, или применена кумулятивная доза РЙ3 22, 2 ГБк, или прогрессированием после терапии РЙ в течение 16 месяцев после включения, или после каждых двух терапий РЙ, проведенных с интервалом в 16 месяцев.

Исходные демографические данные и характеристики заболевания были сопоставимыми между двумя группами терапии. Метастазы наблюдались у пациентов в легких – у 86 %, в лимфатических узлах – у 51% и в костях – у 27 %. Средняя кумулятивная активность терапии РЙ, проведенной до включения в исследование, составляла 14, 8 ГБк. 56, 8 % пациентов из популяции исследования имели папиллярный рак, 25, 4 % – фолликулярный и 9, 6 % – низкодифференцированный рак.

Медиана ВБП составила 10, 8 месяцев в группе применения сорафениба по сравнению с 5, 8 месяцев в группе плацебо (ОР = 0, 587; ДИ: 0, 454; 0, 758; г< 0, 0001). Влияние сорафениба на показатель ВБП не зависело от географического региона, возраста до или от 60 лет, пола, гистологического субтипа и наличия или отсутствия метастазов в кости.

Согласно анализу ЗВ проведенного через 9 месяцев после окончания сбора данных для окончательного анализа ВБП не отмечено статистически значимых различий общих показателей выживаемости в обеих терапевтических группах (ВР = 0, 884; 95% Ди: 0, 633; 1, 236; значение
р 0, 236). Медиана ЗВ не была достигнута для сорафениба и составляла 36, 5 месяцев для плацебо. 157 (75 %) пациентов, рандомизированных в контрольную группу, перешли в открытое применение сорафениба, а в группе, получавшей сорафениб, открытое применение начал 61 пациент (30 %).

Средняя продолжительность терапии в двойном слепом периоде составила 46 недель (интервал 0, 3-135) для пациентов, которые получали сорафениб и 28 недель (интервал 1, 7-132) для пациентов, которые получали плацебо.

Согласно RECIST не наблюдалось полного ответа (ПВ). Общая частота ответа [ПВ + частичный ответ (ЧО)] согласно независимой радиологической оценки была выше в группе применения сорафениба (24 пациента; 12, 2 %) по сравнению с группой применения плацебо (1 пациент; 0, 5 %), одностороннее значение г< 0, 0001. Средняя продолжительность ответа составила 309 дней (95 % ДИ: 226; 505 дней) у пациентов, которые применяли сорафениб и имели частичный ответ.

Ретроспективный субгрупний анализ максимального размера опухолей свидетельствовал в пользу терапевтического влияния сорафениба на показатель ВБП по сравнению с плацебо для пациентов с максимальным размером опухоли 1, 5 см или больше [ВР 0, 54 (95 % ДИ: 0, 41-0, 71)] в то время как количественно ниже влияние наблюдался у пациентов с максимальным размером опухоли менее 1, 5 см [ВР 0, 87 (95 % ДИ: 0, 40-1, 89)].

Ретроспективный субгрупний анализ симптомов тиреоидной карциномы на этапе включения свидетельствовал в пользу терапевтического влияния сорафениба на показатель ВБП по сравнению с плацебо для пациентов с выявленными симптомами или без выявленных симптомов. ВР показателя ВБП составил 0, 39 (95 % ДИ: 0, 21-0, 72) для пациентов с выявленными симптомами на этапе включения и 0, 60 (95 % ДИ: 0, 45-0, 81) для пациентов без выявленных симптомов на этапе включения.

Удлинение інтервалуQT

В ходе исследования фармакологических свойств при клиническом использовании измерения Qt / Qtc фиксировались у 31 пациента на этапе включения (предварительное лечение) и после терапии. После одного 28-дневного цикла лечение при максимальной концентрации сорафенибаqtcв удлинялось на 4±9 мс и qtcf на 9±18 мс по сравнению с плацебо на этапе включения. Не наблюдалось qtcв или qtcf > 500 мс во время мониторинга ЭКГ после лечения (см. раздел «особенности применения»).

Педиатрические пациенты

Европейское медицинское агентство отложила обязательства в отношении представления результатов исследований во всех подгруппах представителей детской популяции для рака почки и почечноклеточного рака (за исключением нейробластомы, нефробластоматозу, світлоклітинної саркомы, мезобластичної нефроми, почечной медулярної карциномы и рабдоїдної опухоли почки) и гепатоцеллюлярной карциномы и карциномы внутрипеченочных желчных протоков (за исключением гепатобластоми) дифференцированного рака щитовидной железы (для ознакомления с информацией относительно применения у детей см. раздел «Дети»).

Фармакокинетические свойства

Всасывание и биодоступность

После приема таблеток сорафениба его средняя относительная биодоступность составляет 38-49% по сравнению с раствором для перорального применения. Абсолютная биодоступность неизвестна.

После перорального приема пиковые концентрации сорафениба в плазме крови достигаются примерно через 3 часа. При применении с пищей с высоким содержанием жира абсорбция снижалась на 30% по сравнению с приемом натощак.

Средняя Смах и AUC увеличиваются менее чем пропорционально при дозах более 400 мг, которые применяют перорально дважды в сутки. Связывание с белками плазмыin vitro составляет 99, 5%.

Многократное применение сорафениба в течение 7 суток по сравнению с однократным приемом ведет к увеличению его накопления в 2, 5-7 раз. Равновесные концентрации сорафениба в плазме крови достигаются в пределах 7 суток его применения, при этом отношение пиковой концентрации к низкой концентрации составляет менее 2.

Оценку равновесных концентраций сорафениба после применения препарата Нексавар® в дозе 400 мг 2 раза в сутки проводили у пациентов с ДРЩЖ, НКС и ГЦК. Средняя равновесная концентрация у больных с ДРЩЖ была в 1, 8 раза выше, чем у пациентов с ГЦК, и в 2, 3 раза выше концентрацию, відзнічену у больных с НКС. Причина повышения концентрации сорафениба у пациентов с ДРЩЖ неизвестна.

Метаболизм и выведение

Период полувыведения сорафениба составляет примерно 25-48 часов. Сорафениб преимущественно подлежит окислительном метаболизма в печени с участием CYP3A4 и глюкуронизации с участием UGT1A9. Конъюгаты сорафениба могут расщепляться в желудочно-кишечном трактимикроорганизмами с глюкуронидазной активностью, что способствует повторной реабсорбций неконъюгированной активной субстанции. Одновременное применение с неомицином указывало на взаимодействие в рамках данного процесса и снижение средней биодоступности сорафениба на
54 %.

В состоянии равновесия примерно 70-85 % циркулирующих в плазме производных сорафениба является сорафенибом в неизмененном виде. Восемь метаболитов сорафениба были идентифицированы, из них пять были обнаружены в плазме. Основной метаболит сорафениба в плазме крови –N-оксид пиридина – показалinvitroсравнимую с сорафенибом активность. В состоянии равновесия этот метаболит составляет примерно 9-16 % от всех циркулирующих метаболитов.

После перорального применения раствора сорафениба в дозе 100 мг 96 % дозы выводилось в течение 14 дней, причем 77 % дозы екскретувалося с калом, а 19 %–с мочой в виде глюкуронідованих метаболитов. Немодифікований сорафениб, который составлял 51 % дозы, был обнаружен в испражнениях, а не в моче, указывая на то, что экскреция с желчью неизмененной активной субстанции может способствовать выведению сорафениба.

Фармакокинетика в особых популяциях

Анализ демографических данных свидетельствует о том, что нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от возраста(до 65 лет) или пола пациентов.

Педиатрические пациенты

Исследований фармакокинетики сорафениба у педиатрических пациентов не проводилось.

Расовая принадлежность

Отсутствует клинически значимая разница в фармакокинетике міжпредставниками европеоидной расы и азиатами.

Почечная недостаточность

В ходе 4 исследований фазы и стационарная экспозиция к сорафенибу была подобной у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени по сравнению с экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек. В ходе исследования фармакологических свойств при клиническом использовании (разовая доза сорафениба 400 мг) не наблюдалось взаимосвязи между распределением сорафениба и функцией почек у пациентов с нормальной функцией почек, с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени. Отсутствуют данные для пациентов, нуждающихся в диализе.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с ГЦКз печеночной недостаточностью класса А или В (легкой или средней степени) по классификации Чайлда–Пью значения экспозиции были сопоставимыми и в пределах диапазонов, наблюдавшихся у пациентов без печеночной недостаточности. Фармакокинетика (ФК) сорафениба у пациентов без ГЦК с печеночной недостаточностью класса А или В была сходной в ФК у здоровых добровольцев. Отсутствуют данные относительно пациентов с печеночной недостаточностью класуС(тяжелой степени) по классификации Чайлда–Пью. Сорафениб преимущественно выводится печенью, поэтому экспозиция может увеличиваться у данной категории пациентов.

Доклинические данные по безопасности

Были получены положительные результаты на кластогенность в тестовой системе клеток млекопитающих in vitro (Chinese Hamster Ovaries), где наблюдали метаболическую активность. При проведении теста Эймса и в тестовой системе in vivo (Mouse Micronucleus Assay) Сорафениб не показал мутагенного действия. Промежуточный продукт синтеза сорафениба, который содержится также в составе активной субстанции в незначительных количествах (< 0, 15%), показал положительный результат при проведении бактериального теста на мутагенность in vitro (тест Эймса).

Исследования канцерогенности сорафениба не проводили.

Отдельные доклинические исследования влияния сорафениба на фертильность не проводили. Однако, можно ожидать нежелательный эффект на мужскую и женскую фертильность, поскольку результаты исследований применения повторных доз у животных показали изменения в мужских и женских половых органах при экспозиции, что была ниже ожидаемой клинической экспозиции (основываясь на показникахAUC). Типичными изменениями у крыс были признаки дегенерации и ретардации яичек, придатков яичек, простаты и семенных пузырьков. У самок крыс выявляли центральный некроз желтого тела (Corpusluteum) и нарушение формирования фолликул в яичниках. У собак были обнаружены дегенерация яичек и олигоспермия.

Клинические характеристики.

Показания.

Почечно-клеточный рак (НКР).

Нексавар®назначают для лечения пациентов с распространенной формой почечно-клеточного рака, которые предварительно получали базовое лечение интерфероном-альфа или интерлейкином-2 или которые не подходят для такого лечения.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК).

Нексавар® назначают для лечения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой.

Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ)

Нексавар®назначают для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим, прогрессирующим, дифференцированным раком (папиллярный / фолликулярный / из клеток Гюртля) щитовидной железы, рефрактерным к лечению радиоактивным йодом.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к сорафенибу или к любой из вспомогательных веществ препарата.

Препарат противопоказан при одновременном назначении с карбоплатином и паклитакселом больным с плоскоклеточным раком легких (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

Индукторы метаболических ферментов

Применение рифампицина в течение 5 дней до применения однократной дозы сорафениба обусловило снижение AUC сорафениба в среднем на 37%. Другие индукторы цитохромуСУР3А4 и/или глюкуронідації(например препараты, содержащие экстракт травы зверобоя, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и дексаметазон) также могут повышать метаболизм сорфенібу и соответственно снижать концентрации сорафениба.

Ингибиторы цитохрома CYP3A4

Кетоконазол, мощный ингибитор CYP3A4, что вводили 1 раз в сутки в течение 7 дней здоровым добровольцам, не менял средний показатель AUC после однократной дозы 50 мг сорафениба. Эти данные свидетельствуют о том, что клинически значимые взаимодействия сорфениба с ингибиторами CYP3A4 маловероятны.

СубстратиСУР2В6, CYP2C8 таСУР2С9

Сорафениб пригнічуєСУР2В6, CYP2C8 таСУР2С9invitro со сравнимой интенсивностью. Однако в клинических фармакокинетических исследованиях одновременный прием сорафениба 400 мг дважды в сутки вместе с циклофосфамидом, субстратомСУР2В6, или паклитакселом, субстратомСУР2С8, не показал клинически значимого ингибирования. Эти данные указывают на то, что Сорафениб при применении в рекомендуемой дозе 400 мг дважды в сутки не является ингибиторомinvivoCYP2B6 абоСУР2С8.

Кроме того, одновременный прием сорафениба и варфарина (субстрат CYP2C9) не привел к изменению средних значений протромбинового времени/международного нормализованного отношения (МНО) по сравнению с плацебо. Поэтому можно ожидать, что риск клинически значимого ингибирования сорафенибомin vivoсубстрата CYP2C9 является низким. Однако рекомендуется регулярное определение МНО всем больным, которые получают сопутствующую терапию варфарином абофенпрокумоном (см. раздел «Особенности применения»).

СубстратиСУР3А4, CYP2D6 таСУР2С19

Одновременный прием сорафениба тамідазоламу, декстраметаморфану или омепразола, которые являются субстратами цитохрома CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, не повлиял на экспозицию указанных препаратов. Это свидетельствует о том, что сорафениб не является ни ингибитором, ни индуктором этих изоэнзимов цитохромуР450. Поэтому клинически значущівзаємодії сорфенібу с субстратами этих ферментов являются маловероятными.

Субстраты 1А1 и 1а9

InvitroСорафениб подавляет глюкуронизацию путем воздействия на субстраты 1А1 и 1а9. Клиническая значимость этих данных в настоящее время неизвестна (см. раздел«особенности применения»).

Invitroисследование индукции ензимівСУР

АктивністьСУР1А2 іСУР3А4 не изменилась после терапии культивируемыми человеческими гепатоцитами с сорафенибом; маловероятно, что сорафениб является індукторомСУР1А2 іСУР3А4.

Субстраты Р-гликопротеина

Invitroсорафениб подавляет транспортный протеин Р-гликопротеин. Повышенные плазменные концентрации субстратов Р-гликопротеина, таких как дигоксин нельзя исключать при одновременном применении сорафениба.

Комбинация с другими антинеопластическими средствами

Во время клинических исследований сорафениб применяли вместе с различными антинеопластическими средствами, включая гемцитабин, цисплатин, оксалиплатин, паклитаксел, карбоплатин, капецитабин, доксорубицин, иринотекан, доксетаксель, циклофосфамид в стандартном режиме дозирования. Сорафениб не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику гемцитабина, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина или циклофосфамида.

Паклитаксел/карбоплатин

· Применение паклитаксела (по 225 мг/м2) и карбоплатина (AUC = 6) с сорафенибом (≤ 400 мг дважды в день) с трехдневным перерывом в дозировке сорафениба (два дня до и в день применения паклитаксела/карбоплатина) не вызывало значительного влияния на фармакокинетику плаклітакселу.

· Одновременное применение паклитаксела (по 225 мг/м2 один раз каждые три недели) и карбоплатина (AUC = 6) с сорафенибом (≤ 400 мг дважды в день без перерыва в дозировке сорафениба) приводило к повышению распределения сорафениба на 47 %, плаклітакселу – на 29 % и 6-ОН плаклітакселу на 50 %. Влияния на фармакокинетику карбоплатина не наблюдалось.

Указанные данные указывают на отсутствие необходимости корректировки дозы плаклітакселу и карбоплатина при одновременном применении с сорафенибом с трехдневным перерывом в дозировке сорафениба (два дня до и в день применения паклитаксела/карбоплатина). Клиническая значимость повышения экспозиции сорафениба и паклитаксела при одновременном применении сорафениба без перерыва в дозировке не известна.

Капецитабин

Одновременное применение капецитабина (750-1050 мг/м2 2 раза в сутки с 1-го по 14-й день каждый 21 день) и сорафениба (200 мг или 400 мг 2 раза в сутки, длительный непрерывный прием) не приводило к значительным изменениям в экспозиции сорафениба, но регистрировалось 15-50 % увеличение экспозиции капецитабина и 0-52 % увеличение экспозиции 5-FU. Клиническое значение такого слабого/умеренного увеличения экспозиции капецитабина и 5-FU при их одновременном применении с сорафенибом в настоящее время неизвестно.

Доксорубицин / иринотекан

Одновременное применение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению AUC доксорубицина на 21 %. При одновременном применении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение AUC SN-38 на 67-120% и увеличение AUC иринотекана на 26-42 %. Клиническое значение этих наблюдений окончательно не выяснено (см. раздел«особенности применения»).

Доцетаксел

Сопутствующее применение доцетакселу (75 или 100 мг/м2один раз в сутки в течение 21 дня) с сорафенибом (200 или 400 мг дважды в сутки в течение 19 дней с 21-дневного курса лечения, начало приема – второй день курса), который применялся с трехдневным перерывом во время приема доцетакселу, обусловило повышение AUC доцетакселу на 36-80 % и рост его максимальной плазменной концентрации Смах на 16-32 %. Рекомендуется с осторожностью применять сорафениб вместе с доцетакселомдив. раздел«Особенности применения»).

Влияние сорафениба на другие лекарственные средства

Неомицин. Одновременное применение неомицина, несистемного противомикробного лекарственного средства, применяемого для эрадикации желудочно-кишечной флоры, воздействует на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба (см. раздел «Фармакокинетические свойства») приводило к снижению экспозиции сорафениба. У здоровых добровольцев, применявших 5-дневный режим неомицинусредняя экспозиция сорафениба была снижена 54%. Влияние других антибиотиковна фармакокинетику сорафенибунэ был изучен, однако вероятно будет зависеть от их способности взаимодействовать с микроорганизмами с глюкуронидазной активностью.

Лекарственные средства, вызывающие повышение уровня рН желудка

Растворимость сорафениба в воде зависит от уровня рН – чем выше уровень рН, тем хуже растворимость. Однако ингибитор протонной помпы омепразол при применении в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней не вызывает клинически значимых изменений экспозиции однократной дозы сорафениба. Коррекция дозипрепаратуНексавар®не нужна.

Особенности применения.

Кожные токсические реакции

Самыми частыми нежелательными реакциями при приеме сорафениба были кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенный синдром) и высыпания. В большинстве случаев они были і І ІІ степени тяжести по СТС (общим критериям токсичности) и появлялись главным образом в течение первых шести недель лечения сорафенибом. Для лечения кожных токсических реакций можно применять местную симптоматическую терапию. В случае необходимости временно приостанавливать лечение/или изменять дозирование зонита или, поразитяжких или персистирующих кожных реакций, терапию сорафенибом отменять (см. раздел «Побочные реакции»).

Артериальная гипертензия

У пациентов, получавших терапию сорафенибом наблюдалась повышенная частота развития артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Следует периодически контролировать артериальное давление и, в случае необходимости, при повышении артериального давления назначать антигипертензивное терапию. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о временном или полном прекращении лечения сорафенибом (см. раздел «Побочные реакции»).

Гипогликемия

У пациентов, которые получали терапию сорафенибом, наблюдалось снижение уровней глюкозы в крови, в некоторых случаях с клиническими симптомами и необходимостью госпитализации вследствие отключения сознания. В случае симптоматической гипогликемии следует временно прекратить лечение сорафенибом. У пациентов с диабетом следует регулярно проверять уровень глюкозы в крови для оценки необходимости изменения дозировки противодиабетических лекарственных средств.

Кровотечения

У пациентов, получавших терапию сорафенибом наблюдалась повышенная частота развития артериальных кровотечений. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о временном прекращении лечения сорафенибом (см. раздел «Побочные реакции»).

Ишемия и / или инфаркт миокарда

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (исследование 1)частота развития связанных с лечением случаев ишемии/инфаркта миокарда была выше в группе, которая получала терапию сорафенибом (4, 9 %), по сравнению с таковой в группе плацебо (0, 4 %). В исследовании 3 случая ишемии/инфаркта миокарда возникали с частотой
2, 7% среди пациентов из группы, где Сорафениб применялся по сравнению с 1, 3% в плацебо-группе. Пациенты с острым коронарным синдромом или недавно перенесенным инфарктом миокарда были исключены из этих исследований. При возникновении ішеміїта/или инфаркта миокарда следует временно или окончательно прекратить терапию сорафенибом (см. раздел«Побочные реакции»).

Удлинение інтервалуQT

Сорафениб может вызывать удлинение интервала qtc (см. раздел "фармакологические свойства"), что может быть причиной повышенного риска желудочковых аритмий. Следует с осторожностью применять Сорафениб пациентам с удлиненным интерваломqt или у которых он может развиться, например пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервалаqt, которые получают высокие кумулятивные дозы антрациклинов, применяют определенные противоаритмические средства или другие лекарственные средства с известной способностью удлинять интервалqt, и пациентам с расстройствами электролитного баланса такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагнезиемия. При применении сорафениба таким пациентам необходимо проводить периодический контроль уровней электролитов плазмы крови (магний, калий, кальций).

Перфорации желудочно-кишечного тракта

О развитии перфораций желудочно-кишечного тракта как побочного действия, которое возникает нечасто, сообщалось у менее чем 1% пациентов, получавших терапию сорафенибом. В некоторых случаях они не были связаны с наличием внутрибрюшного опухоли. При появлении перфораций терапию сорафенибом следует прекратить(см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Отсутствуют данные относительно пациентов с печеночной недостаточностью класуС(тяжелой степени) по класифікацієюЧайлда–Пью. Экспозиция может быть повышена у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени поскольку сорафениб выводится преимущественно печенью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетические свойства»).

Одновременное применение с варфарином

При одновременном применении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов сообщалось о редкие эпизоды кровоточивости или повышение международного нормализованного отношения (МНО). При одновременном применении варфарина и сорафениба необходимо регулярно контролировать протромбиновое время, МНО, наблюдать за клиническими эпизодами кровотечений, если такие возникнут (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Осложнения при заживлении ран

Не проводили никаких исследований по влиянию сорафениба на заживление ран. В случае проведения больших хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии сорафенибом. Количество клинических наблюдений, касающихся возобновления приема сорафениба после хирургических вмешательств, незначительно. Поэтому решение о возобновлении терапии препаратом післявеликиххірургічних вмешательств должно основываться на клинической оценке послеоперационного периода.

Пациенты пожилого возраста

Сообщалось о случаях почечной недостаточности. Следует проводить мониторинг почечной функции.

Медикаментозные взаимодействия

Рекомендуется с осторожностью применять Сорафениб с метаболизирующимися соединениями / выводимыми преимущественно с помощью 1А1 (например иринотекан) или 1а9 (см. раздел«взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рекомендуется с осторожностью применять сорафениб и доцетаксел (см. раздел«Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное назначение неомицина или других антибиотиков, что вызывает значительное нарушение экологического баланса желудочно-кишечной микрофлоры может привести к снижению биодоступности сорафениба (см. раздел«Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Перед началом курса лечения антибиотиками следует принять во внимание риск снижения концентрации сорафениба.

Повышенный уровень летальности отмечен у пациентов с плоскоклеточным раком легких при применении сорафениба в комбинации с химиотерапевтическими средствами, содержащими платину. В двух рандомизированных исследованиях пациентов с немелкоклеточным раком легких в подгруппе пациентов с плоскоклеточным раком легких, получавших терапию сорафенибом дополнительно к терапии карбоплатином/паклитакселом общий показатель выживаемости составил ВР 1, 81 (95 % ДИ 1, 19; 2, 74) и дополнительно к терапии гемцитабіном/цисплатином - 1, 22 (95 % ДИ 0, 82; 1, 80). Отсутствует доминирование отдельных причин летальности, но повышенная частота дыхательной недостаточности, кровотечения и побочные реакции, вызванные инфекциями наблюдались у пациентов, которые получали сорафениб дополнительно дохіміотерапевтичних средств, содержащих платину.

Предостережения относительно отдельных заболеваний

Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ)

Врачу рекомендовано провести тщательную оценку прогноза для каждого пациента, принимая во внимание максимальный размер патологических изменений (см. раздел «Фармакологические свойства»), связанные с заболеванием симптомы (см. раздел «Фармакологические свойства») и скорость прогрессирования перед началом терапии. Менеджмент подозреваемых побочных реакций может требовать временного прекращения применения или снижения дозы сорафениба. В ходе исследования (см. раздел «Фармакологические свойства») 37 % лиц прекратили применение и 35 % имели снижение дозировки в первом цикле терапии сорафенибом. Снижение дозы было частично успешным для облегчения побочных реакций. Поэтому рекомендовано проведение повторной оценки соотношения польза/риск принимая во внимание противоопухолевую активность и переносимость.

Кровотечения при ДРЩЖ

Пациентм с ДРЩЗ перед началом терапии сорафенибом следует провести локализованную терапию трахеальной, бронхиальной и эзефегальной инфильтрации из-за потенциального риска развития кровотечения.

Гипокальциемия при ДРЩЖ

При применении сорафениба пациентам с ДРЩЖ рекомендовано тщательное наблюдение уровней кальция в крови. В ходе клинических исследований гипокальциемия наблюдалась чаще и тяжелее у пациентов с ДРЩЖ, особенно у пациентов с гіпопаратиреоїдизмом в анамнезе по сравнению с пациентами с почечно-клеточным или гепатоцеллюлярной карциномой. Гипокальциемия III іIVступеня наблюдалась в 6, 8 % и 3, 4 % пациентов с ДРЩЖ, которые получали терапию сорафенибом (см. раздел «Побочные реакции»). Тяжелую гипокальциемию следует корректировать для предупреждения осложнений таких как удлинение интервала или пируэтной тахикардии (torsade de pointes) (см. подраздел «удлинение интервала QT»).

Супрессия тиреотропного гормона при ДРЩЖ

В ходе исследования у пациентов, которые получали терапию сорафенибом, начальный уровень тиреотропного гормона (ТТГ) был меньше 0, 5 мОД/л. У пациентов с ДРЩЖ, которые получают терапию сорафенибом, рекомендуется осуществлять контроль уровня ТТГ.

Почечно-клеточный рак

Пациенты высокого риска в соответствии с прогностической группой Мемориального онкологического центра Слоана-Кеттеринга (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) не были включены в фазы III клинического исследования почечно-клеточного рака (исследования 1 в разделе «Фармакологические свойства») и соотношения польза/риск для этой группы пациентов не оценивалось.

Вспомогательные вещества

Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на миллилитр, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Отсутствуют данные по применению сорафениба беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность включая мальформации (см. раздел«Фармакологические свойства»). В ходе исследований на крысах Сорафениб и его метаболиты проникали через плаценту и ожидается, что Сорафениб оказывает вредное влияние на плод.

Сорафениб не следует применять в период беременности кроме явной необходимости после тщательной оценки потребностей матери и рисков для плода.

Женщины репродуктивного возраста должны знать о необходимости применения эффективных средств контрацепции во время терапии сорафенибом.

Лактация. Неизвестно, экскретируется ли Сорафениб в грудное молоко человека. В ходе исследований на животных Сорафениб и / или его метаболиты экскретировались в молоко. Поскольку сорафениб может навредить росту и развитию младенцев (см. раздел«Фармакологические свойства»), следует рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания во время терапии сорафенибом.

Фертильность. Результаты исследований на животных указывают на то, что Сорафениб может снижать фертильность у женщин и мужчин (см. раздел«фармакологические свойства»).

Контрацепция

Женщины. Применение лекарственного средстваэксавар®может вызвать вредное влияние на плод при применении беременными женщинами. Женщины репродуктивного возраста должны знать о необходимости использования эффективных средств контрацепции во время терапии препаратом и в течение 6 месяцев после применения последней дозы лекарственного средства алексавар®.

Мужчины. На основе данных генотоксичности и данных репродуктивных исследований на животных мужчины с партнершами репродуктивного возраста или с беременностью должны знать о необходимости использования эффективных средств контрацепции во время терапии препаратом и в течение 3 месяцев после применения последней дозы лекарственного средства препарат®.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не проводилось изучение влияния сорафениба на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. О случаях влияния сорафениба на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не сообщалось.

Способ применения и дозы.

Лечение должно проходить под наблюдением врача с опытом противораковой терапии.

Дозировка

Рекомендуемая суточная доза сорафениба для взрослых составляет 400 мг (2 таблеткипо 200мг)2 раза в сутки (эквивалентно общей суточной дозе 800 мг).

Курс лечения должен длиться так долго, пока отмечается клиническая эффективность препарата или до появления тяжелых токсических реакций.

Корректировка дозирования

Менеджмент подозреваемых побочных реакций может потребовать временного прекращения терапии или снижения дозы сорафениба.

В случае необходимости снижении дозы во время терапии ГКЦ и НКС доза препаратуНексавар® может быть снижена до 2 таблеток по 200 мг сорафениба 1 раз в сутки (см. раздел«Особенности применения»).

Если снижение дозы необходимо при терапии ДРЩЖ доза препаратуНексавар® может быть снижена до 600 мг сорафениба в сутки с разделенной общей дозой (2 таблетки по 200 мг и 1 таблетка по 200 мг с интервалом применения 12 часов).

Если необходимо дополнительное снижение дозы, то доза препаратуНексавар® может быть снижена до 400 мг сорафениба в сутки с разделенной общей дозой (2 таблетки по 200 мг с интервалом применения 12 часов). При необходимости возможно дальнейшее снижение дозы до 1 таблетки по 200 мг в сутки. После улучшения негематологических побочных реакций дозу препарата Нексавар®можно увеличивать.

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости корректировки дозы пациентам пожилого возраста (пациенты старше 65 лет).

Почечная недостаточность

Нет необходимости коррекции дозы пациентам с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени. Отсутствуют данные для пациентов, нуждающихся в диализе (см. раздел «фармакокинетические свойства»).

Рекомендовано проводить мониторинг баланса жидкости и электролитов пациентам с почечной дисфункцией.

Печеночная недостаточность

Нет необходимости корректировки дозы пациентам с печеночной недостаточностью класса А или в(легкой или средней степени) по классификации Чайлда–пью. отсутствуют данные относительно пациентов с печеночной недостаточностью классус (тяжелой степени) по классификации Чайлда–пью (см. разделы «особенности применения» и«фармакокинетические свойства»).

Способ применения

Для перорального применения.

Рекомендуется принимать сорафениб без еды или с пищей с низким/средним содержанием жира. Если пациент намерен относительно приема пищи с высоким содержанием жира, то таблетку сорафениба следует принять по меньшей мере за 1 час до приема пищи или через 2 часа после еды. Таблетку следует запить стаканом воды.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Нексавар® детям не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Специфической терапии при передозировке сорафенибом не существует.

Самая высокая доза сорафениба, которая исследовалась клинически, составляет 800 мг дважды в сутки. К побочным реакциям, наблюдавшимся при этой дозе, относились в основном диарея и кожные реакции. В случае подозрения на передозировку применение сорафениба следует приостановить и, в случае необходимости, назначить симптоматическую терапию.

Побочные реакции.

Наиболее важными серьезными побочными реакциями были инфаркт миокарда/ишемия, перфорации желудочно-кишечного тракта, медикаментозный гепатит, кровотечения, артериальная гипертензия/гипертонический криз.

Наиболее частыми побочными реакциями были диарея, утомляемость, инфекционные заболевания, алопеция, ладонно-подошвенный синдром (отвечает синдромудолонно-подошвенной эритродизестезии согласно классификации meddra) и высыпания.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе многоцентровых клинических исследований или в послерегистрационном периоде приведены в таблице ниже по системам органов (согласно классификации meddra) и частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (31/10), часто (31/100 до < 1/10), нечасто (31/1000 к < 1/100), редко (31/10000 к < 1/1000), неизвестно (не может быть установлено по имеющимся данным).

В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 2. Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе многоцентровых клинических исследований или в посляреєстраційному периоде