Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ОКСАЛИПЛАТИН-ТЕВА

(OXALIPLATIN-TEVA)

Состав:

действующее вещество: оксалиплатин;

1 мл концентрата содержит 5 мг оксалиплатина;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный или почти бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Другиеантинеопластические средства. Соединения платины.
Код АТХ L01X A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Оксалиплатин-противоопухолевый препарат, принадлежащий доновому классу соединений на основе платины, которые содержат комплекс атома платины с 1, 2-диаминоциклогексаном (ДАЦГ) и оксалатной группой.

Оксалиплатин является единственным энантиомеромцис-[(1R, 2R) -1, 2-циклогександиамин-N, N'] [оксалато(2-)-O, O'] платины.

Оксалиплатин какin vitro, так иin vivoдемонстрирует широкий спектр противоопухолевой активности, которая базируется нацитотоксичності, в разных моделях систем опухолей, включая модели рака ободочной и прямой кишки у человека. Оксалиплатин также демонстрируетin vitroиin vivoактивность на различных резистентных к цисплатину моделях.

Наблюдается синергическое цитотоксическое действие комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) какin vitro, так иin vivo.

Исследования механизма действия оксалиплатина, хотя он еще недостаточно изучен, показывают, что водные производные, образующиеся вследствие биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК с образованием как меж -, так и внутрицепочечных поперечных связей, что приводит к нарушению синтеза ДНК и приводит цитотоксичнуи противоопухолевое действие.

У пациентов с метастатическим колоректальным раком сообщалось об эффективности оксалиплатина (85 мг/м2 каждые две недели) в сочетании с 5-фторурацилом/фолиновой кислотой (5-ФУ/ФК).

Было продемонстрировано значительно выше процентное соотношение терапевтического ответа и удлиненное выживания без прогрессирования заболевания (PFS − progression free survival)/время до прогрессирования заболевания (TTP − time to progression) по сравнению с монотерапией 5-ФУ/ФК.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика отдельных активных метаболитов не определена. Что касается фармакокинетики платины, то в конце двухчасовой инфузии 15% введенной платины присутствуют в системном кровотоке, оставшиеся 85% быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой. Необратимое связывание с эритроцитами и плазмой крови дает значение периода полувыведения в матриксах, которые близки к естественному жизненному циклу эритроцитов и альбумина сыворотки крови. Не наблюдалось аккумуляции в ультрафільтраті плазмы крови после введения 85 мг/м2 каждые 2 недели или 130 мг/м2 каждые 3 недели, и фаза плато достигалось в матриксах в цикле 1. Вариабельность для разных субъектов или одного и того же субъекта в целом является низкой.

В целом платина выводится с мочой; клиренс наблюдается в течение 48 часов после введения.

К 5-му дню около 54 % общей дозы выводится с мочой и < 3 % – с калом. Значительное уменьшение клиренса с 17, 6±2, 18 л/час до 9, 95±1, 91 л/час при нарушении функции почек наблюдалось вместе со статистически значимым уменьшением объема распределения с 330±40, 9 до 241±36, 1 л. Влияние тяжелого нарушения функции почек на клиренс платины в достаточной степени не оценивался.

Оксаліплатинпіддаєтьсяобширнійбіотрансформації в організміпацієнтів. Лекарственное средство в неизмененном виде небулознайденов ультрафильтратиплазмы после окончания двухчасовой инфузии. Несколько цитотоксических продуктов биотрансформации, в частности монохлор -, дихлор-идиаква-ДАЦГ, виды платины идентифицированы в системном кровотоке вместе с целым рядом неактивных конъюгатов.

Клинические характеристики.

Показания.

В комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиновой кислотой (ФК) Оксалиплатин рекомендуется для:

- адъювантной терапии колоректального рака III стадии (Стадия C по классификации Дюкана) после полного удаления первичной опухоли;

- лечение астатического рака.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к оксалиплатину или к любому из вспомогательных веществ в анамнезе.

Кормление грудью.

Миелосупрессия (количество нейтрофилов < 2×109/л и/или количество тромбоцитов
< 100×109/л) до начала первого цикла лечения.

Периферическая сенсорная нейропатия, сопровождающаяся функциональными нарушениями до начала первого цикла лечения.

Тяжелое нарушение почечной функции (клиренс креатинина < 30 мл / мин).

Особые меры безопасности.

В соответствии с правилами лечебного учреждения приготовление инъекционных растворов цитотоксических средств должны осуществлять специалисты с опытом работы с лекарственным средством, применяемым в условиях, которые гарантируют целостность медицинского продукта, защиту окружающей среды и особенно защиту персонала, осуществляющего введение лекарственного средства. Это требует отдельной зоны для приготовления препарата, где запрещено курить, употреблять пищу и употреблять напитки.

Персонал должен быть обеспечен соответствующими защитными материалами, а именно: длинными халатами с рукавами, защитными масками, головными уборами, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитным покрытием рабочего участка, контейнерами и пакетами для сбора отходов.

Особая осторожность необходима при контакте с экскрементами и рвотными массами больного.

Беременных следует предупредить о необходимости избегать работы с цитотоксическими препаратами.

С любой поврежденной упаковкой необходимо обращаться с соблюдением этих мер предосторожности и считать ее загрязненными отходами. Загрязненные отходы необходимо сжигать в твердых зафиксированных контейнерах с соответствующей маркировкой (см. «Утилизация»).

ЯкщоконцентратОксаліплатину-Тевадля раствора для инфузий или раствор для инфузий попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок следует немедленно тщательно промыть водой.

Утилизация. Остатки препарата и все предметы, которые использовали для разведения и введения Оксалиплатина-Тева, необходимо уничтожить в соответствии с стандартных больничных приемов по удалению отходов цитотоксических веществ и в соответствии с действующим законодательством по утилизации опасных отходов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

У больных, получавших разовую дозу оксалиплатина 85 мг/м2 непосредственно до назначения 5-фторурацила, не наблюдалось изменения фармакологического действия
5-фторурацила.

В ходе исследованийin vitroне наблюдалось существенного замещения оксалиплатина, связанного с белками плазмы, такими лекарственными средствами: эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и вальпроат натрия.

В случае применения оксалиплатина одновременно с другими лекарственными средствами с известной способностью удлинять интервал, необходимо соблюдать осторожность и тщательно контролировать интервал (см. раздел «особенности применения»). В случае применения оксалиплатина одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут ассоциироваться с возникновением рабдомиолиза, рекомендовано соблюдать осторожность (см. раздел «особенности применения»).

Особенности применения.

Оксалиплатин-Тева следует применять только в специализированных онкологических отделениях и под наблюдением опытного врача-онколога.

Нарушение функции почек.

Из-за ограниченности информации относительно безопасности у пациентов с умеренным нарушением почечной функции введение препарата следует рассматривать только после надлежащей оценки соотношения польза/риск для больного. В такой ситуации следует тщательно контролировать почечную функцию и проводить коррекцию доз с учетом токсичности.

Реакции гиперчувствительности.

Необходимо обеспечить особо тщательный надзор за пациентами, в анамнезе которых имеются проявления аллергии на другие препараты, содержащие платину. В случае возникновения анафилактических реакций во время инфузии применение препарата следует немедленно прекратить и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное введение оксалиплатина таким пациентам противопоказано. Поступали сообщения о случаях перекрестных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда завершались летально.

В случае экстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологические симптомы.

Неврологическая токсичность оксалиплатина необходимо тщательно контролировать, особенно при одновременном введении других препаратов, имеющих неврологическую токсичность. Следует проводить неврологический осмотр перед каждым введением препарата, а в дальнейшем такой осмотр должен быть периодическим.

Для пациентов, у которых развивается острая ларинго-фарингеальная дизестезия (см. раздел "Побочные реакции") в ходе инфузии или в пределах нескольких часов после двухчасовой инфузии, следующую инфузию оксалиплатина необходимо осуществлять не ранее чем через 6 часов. Для предотвращения возникновения такой дизестезии нужно проинформировать пациента о необходимости избежания холода и глотания свежей / холодной пищи и / или напитков в течение нескольких часов после применения препарата.

Периферическая нейропатия.

В случае развития неврологических симптомов (парестезия, дизестезия) дальнейшая коррекция доз оксалиплатина должна основываться на длительности и тяжести таких симптомов:

− если симптомы длятся дольше 7 дней и беспокоят пациента, следующую дозу оксалиплатина следует уменьшить с 85 до 65 мг/м2 (лечение метастазов) или 75 мг/м2 (адъювантная терапия);

− если парестезия без функциональных нарушений сохраняется до следующего цикла лечения, следующую дозу оксалиплатина следует уменьшить с 85 до 65 мг/м2 (лечение метастазов) или 75 мг/м2 (адъювантная терапия);

- если парестезия с функциональными нарушениями сохраняется до следующего цикла, лечение оксалиплатином следует прекратить;

− если эти симптомы исчезают после прекращения лечения оксалиплатином, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

Необходимо проинформировать пациентов, что симптомы сенсорной периферической нейропатии могут сохраняться после прекращения лечения. Умеренная локализованная парестезия или парестезия, что может мешать функциональной активности, могут наблюдаться в течение более 3 лет после прекращения адъювантной терапии.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS).

Случаи возникновения синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS, также известного как PRES (синдром обратимой задней энцефалопатии)) были зарегистрированы у пациентов, получавших Оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. RPLS является редким обратимым неврологическим заболеванием, быстро развивается и может сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами (см. раздел «Побочные реакции»). Диагноз RPLS подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, желательно МРТ (магнитно-резонансной томографии).

Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические изменения.

Желудочно-кишечная токсичность оксалиплатина, которая проявляется в виде тошноты и рвоты, требует применения противорвотных средств с профилактической и/или лечебной целью (см. раздел «Побочные реакции»).

Сильная диарея и/или рвота могут привести к обезвоживанию организма, паралитической кишечной непроходимости, обструкции кишечника, гипокалиемии, метаболического ацидоза и нарушения функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-фторурацилом.

При применении оксалиплатина сообщали о случаях ишемии кишечника, в том числе с летальным исходом. В случае возникновения ишемии кишечника необходимо отменить Оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

В случае развития гематологической токсичности (количество нейтрофилов < 1, 5×109/л или количество тромбоцитов < 50×109/л) начало следующего курса отложить до установления допустимых уровней гематологических показателей. Развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы следует проводить до начала терапии оксалиплатином и перед каждым следующим курсом. Миелосупрессивные эффекты препарата могут быть аддитивными к соответствующим эффектам химиотерапевтических средств, которые применяют одновременно. У пациентов с тяжелой и стойкой миелосупрессией отмечается высокий риск инфекционных заболеваний. У пациентов, получавших оксалиплатин, наблюдались случаи сепсиса, нейтропенічного сепсиса и септического шока, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). В случае возникновения любого из этих явлений оксалиплатин следует отменить.

Пациентов необходимо проинформировать, что в случае развития диареи/рвоты, мукозита/стоматита и нейтропении после применения оксалиплатина и 5-фторурацила следует немедленно обратиться к врачу для получения надлежащего лечения этих симптомов.

В случае развития мукозиту/стоматита, который сопровождается или не сопровождается нейтропенией, следующее назначение препарата следует отложить до наступления регрессии мукозиту/стоматита степени тяжести, что меньше или равен 1, и/или до установления количества нейтрофилов ≥1, 5×109/л. Если оксалиплатин комбинировать с 5-фторурацилом (с фоліновою кислотой или без нее), в связи с токсичностью 5-фторурацила обычно рекомендуется коррекция его дозы.

При диареи IV степени (по классификации ВОЗ), нейтропении III-IV степени (количество нейтрофилов < 1×109/л), фебрильній нейтропении (повышение температуры тела по неизвестной причине без клинически или микробиологически документированной инфекции при абсолютном количестве нейтрофилов 1, 0×109/л), отдельном повышении температуры тела 38, 3 ºС или стойком повышении температуры тела 38 ºС в течение более чем 1 часа, тромбоцитопении III-IV степени (количество тромбоцитов < 50×109/л) при снижении дозы 5-фторурацила также необходимо зненшити дозу оксалиплатина с 85 до 65 мг/м2(лечение метастазов) или до 75 мг/м2 (адъювантная терапия).

Легочные проявления.

В случае возникновения респираторных симптомов неясной этиологии, таких как непродуктивный кашель, диспноэ, крепитация или легочные инфильтраты на рентгенограмме, необходимо прекратить лечение оксалиплатином до исключения интерстициального пневмонита или фиброза легких путем проведения дополнительных обследований легких (см. раздел «Побочные реакции»).

Расстройства со стороны крови.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является опасной для жизни побочной реакцией (частота которой не определена). Оксалиплатин следует отменить при первых признаках, которые могут указывать на мікроангіопатичну гемолитическую анемию, таких как быстрое снижение уровня гемоглобина при сопутствующей тромбоцитопении или повышение уровней билирубина, креатинина, мочевины или ЛДГ. Почечная недостаточность может быть необратимой после отмены препарата и требует проведения диализа.

В связи с лечением оксалиплатином отмечались случаи диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), в том числе летальные. В случае возникновения ДВС-синдрома необходимо отменить Оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). За пациентами с состояниями, которые ассоциируются с развитием ДВС-синдрома, такими как инфекции, сепсис и др, необходимо осуществлять особо тщательный надзор.

Удлинение интервалаQT.

Удлинение интервала QT может обуславливать повышенный риск возникновения желудочковых аритмий, в том числе полиморфной желудочковой тахикардии(torsadedepointes), которая может иметь летальный исход (см. раздел «Побочные реакции»). Необходим тщательный периодический контроль за интерваломqtдо и после назначения оксалиплатина. Особый контроль показан пациентам с удлинением интервала в анамнезе или со склонностью к удлинению интервала, пациентам, принимающим лекарственные средства с известной способностью удлинять интервал, и пациентам с нарушениями электролитного равновесия, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия.

Рабдомиолиз.

У пациентов, получавших оксалиплатин, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза, в том числе летальные. В случае возникновения боли в мышцах и отека мышц в сочетании со слабостью, повышением температуры тела или потемнением мочи оксалиплатин необходимо отменить. При подтверждении диагноза рабдомиолиза следует назначить соответствующее лечение. В случае одновременного применения с оксалиплатином лекарственных средств, которые ассоциируются с возникновением рабдомиолиза, показан особенно тщательный надзор за пациентом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Язвы желудочно-кишечного тракта/ кровотечения и перфорации язв желудочно-кишечного тракта.

Лечение оксалиплатином может приводить к возникновению язв желудочно-кишечного трактута потенциальных осложнений, таких как кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут иметь летальный исход. В случае возникновения язвы желудочно-кишечного тракта необходимо отменить Оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Печеночные проявления.

В случае нарушения функции печени по данным анализов, или портальной гипертензии, не обусловленных метастазами в печени, следует учитывать возможность возникновения единичных случаев сосудистых нарушений в печени, вызванных действием препарата.

Беременность.

Относительно применения беременным см. раздел " применение в период беременности или кормления грудью».

Фертильность.

Во время доклинических исследований были обнаружены генотоксические эффекты оксалиплатина. Мужчинам рекомендуется применять противозачаточные средства в течение всего периода приема оксалиплатина и 6 месяцев после прекращения терапии, а также проконсультироваться о возможности консервации спермы до начала терапии, поскольку оксалиплатин может вызвать необратимую бесплодие. Женщины должны избегать беременности во время приема препарата и применять надежное средство контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Другие предостережения.

В случае введения оксалиплатина интраперитонеальным путем (что не является путем введения, рекомендованным инструкцией для применения препарата) может возникнуть перитонеальное кровотечение.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. В настоящее время нет данных относительно безопасности применения оксалиплатина для лечения беременных женщин. При испытаниях на животных наблюдалась токсичность относительно репродуктивной системы.

Таким образом, оксалиплатин не рекомендуется назначать в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют контрацептивы.

Вопрос о назначении оксалиплатина для лечения беременной может рассматриваться только после четкого информирования пациентки о риске для плода и получения ее согласия.

Во время приема препарата пациенты должны применять надлежащие меры контрацепции. Необходимо продолжать их применение после окончания лечения: женщинам в течение 4-х месяцев, мужчинам – в течение 6 месяцев.

Фертильность. Оксалиплатин может оказывать негативное влияние на фертильность. В связи с потенциальным генотоксическим эффектом оксалиплатина следует применять надлежащие контрацептивные меры во время лечения этим препаратом и в течение 4 месяцев (у женщин) или 6 месяцев (у мужчин) после окончания этого лечения.

Кормление грудью. Проникновение оксалиплатина в грудное молоко не изучали. Во время лечения оксалиплатином кормление грудью противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние препарата на способность управлять автомобилем не изучали. Однако, поскольку прием оксалиплатина повышает риск возникновения головокружения, тошноты, рвоты и других неврологических симптомов, влияющих на походку и равновесие, лечение может иметь незначительный или умеренное влияние на способность управлять автомобилем.

На способность пациентов управлять транспортными средствами и работать с механизмами могут влиять нарушения зрения, в частности временная потеря зрения (проходит после прекращения терапии). Таким образом, пациентов необходимо предупреждать о возможном влиянии этих проявлений на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат предназначен только для лечения взрослых.

Рекомендуемая доза оксалиплатина при назначении адъювантной терапии составляет
85 мг / м2внутришневенно, эту же дозу следует вводить повторно каждые 2 недели в течение
12 циклов (6 месяцев).

Рекомендуемая доза оксалиплатина при лечении метастатического колоректального рака составляет 85 мг/м2внутришневенно, которую следует вводить повторно каждые 2 недели до прекращения прогрессирования заболевания или до появления признаков непереносимой токсичности.

Дозу нужно корректировать в соответствии с индивидуальной переносимости пациентом (см. раздел «Особенности применения»).

Оксалиплатин следует всегда вводить раньше, чем фторопіримідини, например перед введением 5-фторурацила.

Оксалиплатин вводить в виде 2-6 часовой внутривенной инфузии разведенным в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы (50 мг/мл) для получения концентрации от 0, 2 мг/мл до 0, 7 мг/мл; 0, 7 мг/мл соответствует высокой концентрации, применяется в клинической практике при дозе оксалиплатина 85 мг/м2.

Оксалиплатин преимущественно следует вводить в комбинации с непрерывной инфузией
5-фторурацила.

Для схемы лечения, повторяется каждые 2 недели, рекомендуется режим дозирования в виде болюсного введения 5-фторурацила и непрерывной инфузии
5-фторурацила.

Особые категории пациентов

Нарушение функции почек. Оксалиплатин запрещается применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. разделы«Противопоказания»).

У пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности рекомендуемая доза оксалиплатина составляет 85 мг/м2 (см. раздел«Особенности применения»).

Нарушение функции печени. Сообщалось, что впациентов с печеночной недостаточностью различной степени тяжести частота и тяжесть гепатобилиарных расстройств была связана с прогрессированием заболевания и отклонениями в функции печени, которые существовали. Специальной коррекции доз для больных с нарушением функции печени не проводили.

Пациенты пожилого возраста. Не наблюдалось роста тяжелой токсичности при применении оксалиплатину как монотерапии или в сочетании с 5-фторурацилом для пациентов в возрасте от 65 лет. Следовательно, нет необходимости в специальной коррекции доз для пациентов пожилого возраста.

Дети. Соответствующих показаний для применения оксалиплатина детям не существует. Эффективность применения оксалиплатина как монотерапии детям с солидными опухолями не была установлена (см. раздел «фармакодинамические свойства»).

Способ применения

Перед введением оксалиплатин следует разводить. Для разведения концентрата для приготовления раствора для инфузии следует применять только рекомендованный растворитель – раствор глюкозы 5 %.

Оксалиплатин применять в виде внутривенной инфузии. Применение препарата не требует гипергидратации.

Оксалиплатин, разведенный в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы (50 мг/мл) для получения концентрации не менее 0, 2 мг/мл вводить в центральную или периферическую вену в течение 2-6 часов.

Инфузию оксалиплатина следует всегда проводить раньше, чем инфузию 5-фторурацила.

В случае образования гематомы в месте инъекции введение препарата нужно немедленно прекратить.

Инструкция по применению с фолиновой кислотой (динатрия фолинатом или кальция фолинатом).

Внутривенная инфузия оксалиплатина 85 мг/м2 в 250-500 мл 5% раствора глюкозы проводится в то же самое время, что и внутривенная инфузия фолиновой кислоты в 5% растворе глюкозы. Она длится от 2 до 6 часов и проводится с помощью Y-образной инфузионной системы, с развилкой непосредственно перед местом инфузии.

Эти два препарата нельзя смешивать в одном инъекционном мешке. Фолиновая кислота не должна содержать трометамол как вспомогательное вещество. Ее нужно разводить только 5 % раствором глюкозы и никогда не применять для этого щелочные растворы или хлорид натрия или растворы, содержащие хлориды.

Инструкция по применению с 5-фторурацилом.

Оксалиплатин следует всегда вводить раньше, чем фторопіримідини, например, перед введением 5-фторурацила.

После введения оксалиплатина инфузионную систему нужно промыть, и только после этого вводить 5-фторурацил.

Для получения дополнительной информации в отношении препаратов, которые можно комбинировать с оксалиплатином, следует обращаться к общей характеристике лекарственного средства соответствующего производителя.

Специальные меры по введению.

Никогда не применять препарат в неразведенном виде.

Использовать только рекомендуемые растворители.

Перед применением раствора проводить его визуальный контроль. Можно применять только прозрачный раствор без частиц.

Совместимость раствора оксалиплатина для инфузий тестировали со стандартными ПВХ-системами для введения.

Препарат предназначен только для однократного применения. Любой неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

С микробиологической точки зрения инфузионный раствор следует использовать немедленно. Если препарат не применять немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь. Этот период не должен превышать24 часа при температури2-8 °Сза условия, если растворение осуществляется в контролируемых асептических условиях, прошедших валидацию.

Дети. Препарат предназначен для применения только взрослым.

Передозировка.

Специфический антидот неизвестен. В случае передозировки может наблюдаться усиление побочных эффектов. Следует начать мониторинг гематологических показателей и симптоматическое лечение проявлений интоксикации.

Побочные реакции.

Побочными эффектами Оксалиплатина-Тева в сочетании с 5-фторурацилом / фолиновой кислотой (5-ФУ/ФК) были расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические (нейтропения, тромбоцитопения) иневрологические расстройства (острая и кумулятивная периферическая сенсорная нейропатия). В целом указанные побочные эффекты возникали чаще и были тяжелыми при применении комбинации оксалиплатина и 5-ФУ/ФК по сравнению с применением комбинации 5-ФУ/ФК.

Побочные эффекты, приведенные ниже, наблюдались в ходе клинических исследований и получены в результате постмаркетингового опыта.

По частоте побочные эффекты распределены в таблице таким образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до < 1/10); нечасто (≥1/1000 до < 1/100); редко (≥1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии*. Очень часто: инфекции. Часто: ринит, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис. Нечасто: сепсис+.

Со стороны крови и лимфатической системы*. Очень часто: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения. Часто: фебрильная нейтропения. Редко: иммуноаллергическая тромбоцитопения, гемолитическая анемия. Неизвестно: гемолитический уремический синдром*, аутоиммунная панцитопения.

Со стороны иммунной системы*. Очень часто: аллергия / аллергическая реакция++.

Со стороны метаболизма и питания. Очень часто: анорексия, гипергликемия, гипокалиемия, гипернатриемия. Часто: дегидратация, гипокальциемия. Нечасто: метаболический ацидоз.

Психические расстройства. Часто: депрессия, бессонница. Нечасто: нервозность.

Со стороны нервной системы*. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия, сенсорные нарушения, нарушения вкуса, головная боль. Часто: головокружение, неврит двигательного нерва, менингизм. Редко: дизартрия, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии(PRES) (см. раздел«особенности применения»). Неизвестно: судороги*.

Со стороны органов зрения. Часто: конъюнктивит, нарушение зрения. Редко: временное снижение остроты зрения, расстройства поля зрения, неврит зрительного нерва; временная потеря зрения, возникающая после прекращения терапии.

Со стороны органов слуха. Нечасто: ототоксичность. Редко: глухота.

Со стороны сердца. Неизвестно: острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм и стенокардию у пациентов, получавших Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ и бевацизумабом.

Со стороны сосудов. Часто: кровотечение, гиперемия, тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, тромбоэмболия.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения. Очень часто: диспноэ, кашель, носовое кровотечение. Часто: икота, эмболия легочной артерии. Редко: интерстициальное заболевание легких, иногда летальное; легочный фиброз**.

Со стороны желудочно-кишечного тракта*. Очень часто: диарея, тошнота, рвота, стоматит/мукозит, боль в животе, запор. Часто: диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроинтестинальное кровотечение, ректальное кровотечение. Нечасто: парез кишечника, обструкция кишечника. Редко: колит, включая диарею, вызваннуюClostridium difficile; панкреатит. Неизвестно: эзофагит.

Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто: расстройства со стороны кожи, алопеция. Часто: эксфолиация кожи (например, бронно-подошвенный синдром), эритематозная сыпь, сыпь, гипергидроз, расстройства со стороны ногтей. Неизвестно: васкулит (как проявление гиперчувствительности).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто: боль в спине. Часто: артралгия, боль в костях.

Гепатобилиарныерасстройства. Очень редко: синдром обструкции синусоидов печени*.

Со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто: гематурия, дизурия, нарушение частоты мочеиспускания. Очень редко: острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность.

Общие расстройства и реакции в месте введения. Очень часто: лихорадка+++, утомляемость, астения, боль, реакции в месте инъекции++++.

Исследования. Очень часто: повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня ЛДГ в крови, повышение уровней печеночных ферментов, увеличение массы тела (при адъювантной терапии). Часто: повышение уровня креатинина, потеря массы тела (при лечении метастатического рака).

Травмы, отравления и осложнения процедур. Часто: падение.

* См. подробную информацию в разделе, приведенном ниже.

**См. раздел «Особенности применения».

+Часто наблюдается септическая нейтропения, в том числе с летальным исходом.

++ Очень часто: аллергии/аллергические реакции возникали преимущественно во время проведения инфузии и иногда заканчивались летально. К частым аллергическим реакциям относятся кожная сыпь (в частности крапивница), конъюнктивит и ринит. Анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальная гипотензия, ощущение боли в грудной клетке и анафилактический шок или анафилактоидные реакции.

Сообщали также о реакции гиперчувствительности замедленного типа, которые возникали через несколько часов или даже дней после инфузии.

+++Очень часто: повышение температуры тела, озноб (дрожь) как инфекционного происхождения (с появлением фебрильной нейтропении или без), так и, возможно иммунологического происхождения.

++++ Наблюдались реакции в месте инъекции, в том числе локальная боль, покраснение, отек и тромбоз. Екстравазація также может вызвать местную боль и воспаление, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, в том числе и некроза, особенно при инфузионном введении оксалиплатина в периферическую вену (см. раздел «Особенности применения»).

Описание отдельных побочных реакций

Со стороны крови и лимфатической системы

Таблица 1

Частота у пациентов ( % ), по степеням

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м2кожні 2 недели	Лечение метастазов	Адъювантная терапия
Все ступени	Степень 3	Степень 4	Все ступени	Степень 3	Степень 4
Анемия	82, 2	3	< 1	75, 6	0, 7	0, 1
Нейтропения	71, 4	28	14	78, 9	28, 8	12, 3
Тромбоцитопения	71, 6	4	< 1	77, 4	1, 5	0, 2
Фебрильная нейтропения	5	3, 6	1, 4	0, 7	0, 7	0

Редко (1/10000, 1/1000): диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС‑синдром), в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: гемолитический уремический синдром, вторичная лейкемия, панцитопения, аутоиммунная панцитопения.

Инфекции и паразитарные заболевания

Таблица 2

Частота у пациентов ( % ), по степеням

Оксалиплатин в комбинации с

5-фторурацилом / фолиновой кислотой в дозе 85 мг / м2кожни 2 недели

Применение по поводу метастатического заболевания

Все ступени

Применение в качестве адъювантной терапии

Все ступени

Сепсис (в том числе нейтропенический сепсис)

1, 5

1, 7

Побочные реакции, которые наблюдались в послерегистрационный период (с неизвестной частотой): септический шок, в том числе с летальным исходом.

Со стороны иммунной системы

Таблица 3

Оксалиплатин в комбинации с

5-ФУ/ФК 85 мг/м2 кожні2 недели

Лечение метастазов

Адъювантная терапия

Все степени тяжести

Степень 3

Степень 4

Все степени тяжести

Степень 3

Степень 4

Аллергические реакции / аллергии

9, 1

< 1

10, 3

2, 3

0, 6

Со стороны нервной системы. Неврологическая токсичность оксалиплатина зависит от дозы. Она включает периферическую сенсорную нейропатию, которая характеризуется дизестезией и / или парестезией конечностей с судорогами или без них, часто провоцируемых холодом. Эти симптомы наблюдаются примерно у 95% больных, получающих лечение. Продолжительность таких симптомов, которые обычно регрессируют между курсами лечения, возрастает с увеличением количества циклов лечения.

Возникновение боли и / или функционального расстройства являются признаками для коррекции дозы или прекращения лечения, в зависимости от продолжительности симптомов. Указанное функциональное расстройство включает осложнения с выполнением точных движений и является возможным следствием сенсорного нарушения. Риск развития стойких симптомов для кумулятивной дозы 850 мг/м2 (10 циклов) составляет около 10% и для кумулятивной дозы 1020 мг/м2 (12 циклов) – примерно 20 %. В большинстве случаев неврологические признаки и симптомы улучшаются или полностью исчезают после прекращения лечения.

Через шесть месяцев после прекращения адъювантной терапии колоректального рака у 87 % пациентов симптомы не наблюдались или проявлялись в легкой форме. Через 3 года и больше у около 3 % пациентов была выявлена или стойка локализована парестезия умеренной степени тяжести (2, 3 %), или парестезия, которая может мешать функциональной активности (0, 5%).

Сообщали об острых нейросенсорах. Они начинаются в пределах нескольких часов после введения и часто провоцируются холодом. Такие проявления присутствуют в виде временной парестезии, дизестезии и пониженной чувствительности. Сообщали об острийсиндроме фаринголарингеальной дизестезии, частота проявления которого по оценочным данным равна от 1 до 2%, и который характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышкой/ощущениемзадухи без каких-либо объективных признаков дыхательной недостаточности (отсутствие цианоза или гипоксии), ларингоспазма или бронхоспазма (отсутствие стридора или охрипения). Хотя в таких случаях назначались антигистаминные препараты и бронходилататоры, эти симптомы быстро исчезали даже при отсутствии лечения. Увеличение продолжительности инфузии помогает уменьшить частоту указанного синдрома. Иногда наблюдаются другие симптомы, которые включают спазм челюстных мышц/

мускулов

и спазмы/непроизвольные сокращения мышц/миоклонус, расстройства координации/расстройства походки/атаксия/расстройства равновесия, ощущение тяжести/сжатия/дискомфорт/боль в горле или в грудной клетке. Кроме того, дисфункция черепных нервов может сопровождаться или развиваться в виде отдельного явления, такого как птоз, диплопия, афония/дисфония/хрипота, которую иногда описывают как паралич голосовых связок, дизестезія языка или дизартрия, иногда описуютьяк афазии, невралгию тройничного нерва/боль в области лица/боль в глазах, снижение остроты зрения, нарушение зрительного поля.

Сообщали о других неврологических симптомах, таких как дизартрия, потеря глубокого сухожильного рефлекса и симптом Лермитта в ходе лечения оксалиплатином. Сообщали также о единичных случаях неврита зрительного нерва.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: судороги, ларингоспазм, ишемические и геморрагические нарушения мозгового кровообращения.

Со стороны сердца. Побочные реакции, которые наблюдались в послерегистрационный период (с неизвестной частотой): удлинение интервала, которое может приводить к возникновению желудочковых аритмий, в том числе полиморфной желудочковой тахикардии(torsade de pointes), которая может иметь летальный исход (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Побочные реакции, которые наблюдались в послерегистрационный период (с неизвестной частотой): пневмония и бронхопневмония, в том числе с летальными исходами; ларингеальный спазм.

Со стороны ЖКТ

Таблица 4

Частота у пациентов ( % ), по степеням

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м2кожні 2 недели	Лечение метастазов	Адъювантная терапия
Все ступени	Степень 3	Степень 4	Все ступени	Степень 3	Степень 4
Тошнота	69, 9	8	< 1	73, 7	4, 8	0, 3
Диарея	60, 8	9	2	56, 3	8, 3	2, 5
Рвота	49	6	1	47, 2	5, 3	0, 5
Мукозит / стоматит	39, 9	4	< 1	42, 1	2, 8	0, 1

Показано лечение или профилактический прием мощных противорвотных средств.

Тяжелая диарея/рвота могут привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, закупорки кишечника, гипокалиемии, метаболического ацидоза и почечной недостаточности, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-фторурацилом.

Побочные реакции, которые наблюдались в післяреєстраційний период (с неизвестной частотой): ишемия кишечника, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут быть летальными (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны гепатобилиарной системы. Очень редко (<1/10000): синдром обструкции синусоидов печени, известный также как веноклюзионный печеночный синдром, или патологические отклонения, связанные с ним, которые включают пелиоз печени, узловую регенеративную гиперплазию и перисинусоидальный фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и/или повышение уровня трансаминаз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Побочные реакции, которые наблюдались в післяреєстраційний период (с неизвестной частотой): рабдомиолиз, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Очень редко (<1/10000): острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Побочные реакции, которые наблюдались в пострегистрационном периоде (с неизвестной частотой): лейкоцитокластический васкулит.

Срок годности. 2 года до вскрытия флакона.

После разведения5% раствором глюкозы продемонстрирована химическая и физическая стабильность в течение не более 24 часов при температури2-8°С в защищенном от света месте или не более 6 часов при температуре выше 25°С.

Если препарат не применять немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь. Этот период не должен превышать24 часа при температури2-8°С при условии, если растворение осуществляется в контролируемых асептических условиях, прошедших валидацию.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света, при температуре не выше 25 ° С и в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Разведенный лекарственное средство не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе для инфузий или вводить одновременно в одной инфузионной линии. Оксалиплатин-Тева можно вводить вместе с фолиновой кислотой через Y-линию непосредственно перед местом введения.

- Не следует смешивать Оксалиплатин со щелочными лекарственными средствами или растворами, в частности 5-фторурацилом, препаратами фолиновой кислоты, содержащими трометамол как вспомогательное вещество, и солями трометамола и других активных веществ. Щелочные лекарственные средства или растворы имеют побочное действие на стабильность оксалиплатина.

- Не следует вводить Оксалиплатин-Тева в неразведенном виде.

– НЕ СЛЕДУЕТ разводить Оксалиплатин-Тева солевыми растворами, содержащими хлориды (включая хлориды Са, К и Na).

- Разводить только 5% раствором глюкозы для инфузий.

– НЕ ПРИМЕНЯТЬ для инъекций инструменты, содержащие алюминий.

Упаковка. По 4 мл/20 мг или по 10 мл/50 мг, или по 20 мл/100 мг или по 40 мл/200 мг во флаконе, по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Фармахеми Б. В.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ул. Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нидерланды.