Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

СЕВІКАР

(SEVIKAR)

Состав:

действующее вещество: олмесартана медоксомил; амлодипина бесилат;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит олмесартана медоксомила 20 мг, амлодипина бесилата 6, 944 мг, что эквивалентно амлодипина 5 мг;

или олмесартана медоксомила 40 мг, амлодипина бесилата 6, 944 мг, что эквивалентно амлодипина 5 мг;

или олмесартана медоксомила 40 мг, амлодипина бесилата 13, 888 мг, что эквивалентно амлодипина 10 мг;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая (содержит 98% микрокристаллической целлюлозы (pH. Eur. ) и 2% кремния диоксида коллоидного безводного (pH. Eur. )), натрия кроскармеллоза, магния стеарат (растительного происхождения);

пленочная оболочка содержит: Опадрай II 85F18422 белый или Опадрай II 85F22093 желтый, или Опадрай II 85F25467 красный (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

для дозирования 20 мг / 5 мг: белые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, размером 6 мм, с тиснением «C73» с одной стороны;

для дозирования 40 мг / 5 мг: кремовые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, размером 8 мм, с тиснением «C75» с одной стороны;

для дозирования 40 мг / 10 мг: коричневато-красные круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, размером 8 мм, с тиснением «C77» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Сердечно-сосудистая система. Лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Комбинации блокаторов рецептора ангіотензинуІІ. Антагонисты ангиотензина II и блокаторы кальциевых каналов. Код АТХ С09D В02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Севикар-это комбинированное лекарственное средство, в состав которого входит олмесартана медоксомил-антагонист рецепторов ангиотензина II - и амлодипина бесилат-блокатор кальциевых каналов. Сочетание этих двух действующих веществ оказывает синергический эффект и способствует снижению артериального давления в большей степени, чем каждое действующее вещество в отдельности.

В 8-недельном подвійносліпому, рандомизированном, плацебо-контролируемом факторном исследовании с участием 1940 пациентов (71% пациентов принадлежали к европеоидной расе и 29% − других рас) было показано, что лечение препаратом Севікар приводило к существенно более выраженному снижению диастолического и систолического давления по сравнению с монотерапией соответствующими компонентами. Среднее снижение систолического/диастолического давления характеризовалось зависимостью от дозы: 24/14 мм рт. ст. (20 мг/5 мг), 25/16 мм рт. ст. (40 мг/5 мг) и 30/19 мм рт. ст. (40 мг/10 мг).

Севікар 40/5 снижал систолическое/диастолическое давление в положении пациента сидя дополнительно на 2, 5/1, 7 мм рт. ст. в сравнении с Севікаром 20/5. Аналогично, Севікар 40/10 мг снижал систолическое/диастолическое давление в положении пациента сидя дополнительно на 4, 7/3, 5 мм рт. ст. по сравнению с Севикаром 40/5.

Доля пациентов, у которых удалось достичь целевых значений артериального давления (< 140/90 мм рт. ст. у пациентов, не страдающих сахарным диабетом, и < 130/80 мм рт. ст. у диабетиков), составила 42, 5%, 51, 0% и 49, 1% для препаратов Севікар 20/5, 40/5 и 40/10 соответственно.

Основной гипотензивный эффект препарата Севикар, как правило, достигался в течение первых 2 недель терапии.

Во втором вдвойне слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании изучалась эффективность добавления амлодипина к схеме лечения пациентов европеоидной расы с недостаточной реакцией организма на монотерапию олмесартана медоксомилом в дозе 20 мг в течение 8 недель.

У пациентов, которые продолжали получать только олмесартана медоксомил 20 мг, систолическое / диастолическое давление снизилось на 10, 6/7, 8 мм рт. ст. в течение следующих 8 недель. При добавлении 5 мг амлодипина за 8 недель удалось достичь снижения систолического/диастолического давления на 16, 2/10, 6 мм рт. ст. (Р = 0, 0006). Доля пациентов, у которых удалось достичь целевых значений артериального давления (< 140/90 мм рт. ст. у пациентов, не страдающих сахарным диабетом, и < 130/80 мм рт. ст. у диабетиков), составила 44, 5% для комбинации 20 мг/5 мг по сравнению с 28, 5% для 20 мг олмесартана медоксомила.

В ходе дальнейших исследований оценивали эффективность добавления различных доз олмесартана медоксомила к схеме лечения пациентов европеоидной расы с недостаточной реакцией организма на монотерапию амлодипином в дозе 5 мг в течение 8 недель.

У пациентов, которые продолжали получать только амлодипина 5 мг, систолическое/диастолическое давление снизилось на 9, 9/5, 7 мм рт. ст. в течение следующих 8 недель. Добавление 20 мг олмесартана медоксомила привело к снижению систолического / диастолического артериального давления на 15, 3/9, 3 мм рт. ст., добавление 40 мг олмесартана медоксомила-на 16, 7/9, 5 мм рт. ст. (Р< 0, 0001).

Доля пациентов, у которых удалось достичь целевых значений артериального давления (< 140/90 мм рт. ст. у пациентов, не страдающих сахарным диабетом, и < 130/80 мм рт. ст. у диабетиков), составила 29, 9% в группе монотерапии амлодипіному дозуванні5 мг, 53, 5% в группе Севікару 20/5 и 50, 5% в группе Севікару 40/5 .

Рандомизированные данные относительно пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией, позволяющие сравнить результаты комбинированной терапии препаратом Севікар в средних дозах с эффектом от повышения дозы амлодипина и олмесартану при монотерапии, отсутствуют.

Результаты трех исследований подтверждают, что гипотензивный эффект препарата Севікар при частоте приема один раз в сутки сохранялся при интервале между приемами 24 часа, при этом соотношение между минимальным и максимальным значениями систолического и диастолического давления варьировала от 71% до 82%. Эффективность препарата в течение суток была подтверждена при амбулаторном мониторинге артериального давления.

Гипотензивный эффект препарата Севікар не зависел от возраста и пола, а также от наличия у пациентов сахарного диабета.

В двух открытых нерандомизированных расширенных исследованиях устойчивая эффективность препарата Севикар 40/5 была показана для 49-67% пациентов через один год применения.

Олмесартанвмедоксомил (действующее вещество Севікару)

Олмесартана медоксомил, входящий в состав препарата Севикар, является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II первого типа (AT1). В организме олмесартана медоксомил быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартан. Ангиотензин II – первичный вазоактивный гормон ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что играет важную роль в патофизиологии артериальной гипертензии. Ангиотензин II приводит к сужению сосудов, стимуляции синтеза и высвобождения альдостерона, кардиостимуляции и почечной реабсорбции натрия. Олмесартан угнетает сосудосуживающее и альдостеронсекретуючу действие ангиотензина II путем блокирования рецепторов АТ1у тканях, в том числе в гладких мышцах сосудов и надпочечников. Действие олмесартана не зависит от источника и пути синтеза ангиотензина II. Выборочный антагонизм в отношении рецепторов АТ1ангіотензину II приводит к увеличению уровня ренина в плазме крови и концентрации ангиотензина i и ангиотензина II, а также к некоторому уменьшению уровня альдостерона в плазме крови. При артериальной гипертензии олмесартана медоксомил вызывает длительное снижение артериального давления, что зависит от дозы.

При его применении не отмечалось развития артериальной гипотензии после применения первой дозы, признаков тахифилаксии при длительном применении и рецидива артериальной гипертензии после прекращения применения.

При применении олмесартана медоксомила больным артериальной гипертензией 1 раз в сутки происходит эффективное и плавное снижение артериального давления в течение 24-часового интервала между применениями.

Уровень антигипертензивного действия при применении препарата 1 или 2 раза в сутки в одной и той же суточной дозе был одинаковый. Максимальное снижение артериального давления достигается через 8 недель после начала лечения, хотя существенный гипотензивный эффект наблюдается уже через 2 недели лечения.

Влияние олмесартана медоксомила на заболеваемость и смертность не установлено.

Рандомизированное исследование применения олмесартану для профилактики диабетической микроальбуминурии (ROADMAP), проведенезаучастю 4447 пациентов с диабетом 2 типа с нормальным уровнем альбуминурии и как минимум одним дополнительным фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, проводилось с целью выяснить, может ли терапия олмесартаном задержать время появления микроальбуминурии. Во время периода наблюдения с медианой 3, 2 года пациенты получали олмесартан или плацебо в дополнение к другим антигіпертонічних средств, за исключением ингибиторов АПФ или БРА.

В первичной конечной точке исследование продемонстрировало значительное снижение риска по времени появления микроальбуминурии в пользу олмесартана. После корректировки по различиям в ад данное снижение риска перестало быть статистически значимым. У 8, 2% (у 178 из 2160) пациентов в группе олмесартана и у 9, 8% (у 210 из 2139) в группе плацебо развилась микроальбуминурия.

Во вторичной конечной точке сердечно-сосудистые явления отмечались у 96 пациентов (4, 3%), получавших олмесартан, и у 94 пациентов (4, 2%), которые получали плацебо. Частота смертности от сердечно-сосудистых заболеваний была выше в группе олмесартану в сравнении с группой плацебо (15 пациентов (0, 7%) и 3 пациента (0, 1%)), несмотря на подобную частоту возникновения инсульта без летального исхода (14 пациентов (0, 6%) и 8 пациентов (0, 4%)), инфаркта миокарда без летального исхода (17 пациентов (0, 8%) и 26 пациентов (1, 2%)) и смертности, не связанной с сердечно-сосудистыми причинами (11 пациентов (0, 5%) и 12 пациентов (0, 5%)). Общая смертность в группе олмесартану булавищою (26 пациентов (1, 2%) и 15 пациентов (0, 7%)), главным образом, за рахуноквищоїсмертностізсерцево-сосудистых причин.

В испытании (TheOlmesartanReducingIncidenceofend-stageRenalDiseaseinDiabeticNephropathytrial) изучали влияние олмесартана на исход почечных и сердечно-сосудистых заболеваний у 577 рандомизированных пациентов в Японии и в Китае с диабетом 2 типа и ярко выраженной нефропатией. Во время периода наблюдения с медианой 3, 1 года пациенты получали олмесартан или плацебо в дополнение к другим антигипертонических средств, в том числе ингибиторов АПФ.

Первичнаобъединенная точка (время первого появления удвоения сывороточного креатинина, почечное заболевание в терминальной стадии, смерть по всем причинам) была достигнута у 116 пациентов в группе олмесартана (41, 1%) и у 129 пациентов, получавших плацебо (45, 4%) (HR 0, 97 (95% Ди от 0, 75 до 1, 24); p = 0, 791). Вторичная комбинированная сердечно-сосудистая конечная точка была достигнута у 40 пациентов, получавших олмесартан (14, 2%), и у 53 пациентов, которые получали плацебо (18, 7%). Данная комбинированная сердечно-сосудистая конечная точка включала смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у 10 (3, 5%) пациентов, получавших олмесартан, и в 3 (1, 1%) пациентов, которые получали плацебо; общий показатель смертности равнялся 19 (6, 7%) и 20 (7, 0%), инсульт без летального исхода − 8 (2, 8%) и 11 (3, 9%) и инфаркт миокарда без летального исхода -3 (1, 1%) и 7 (2, 5%) соответственно.

Амлодипин (действующее вещество Севікару)

Амлодипин, входящий в состав препарата Севикар, является блокатором кальциевых каналов и тормозит трансмембранный перенос ионов кальция через потенциалзависимые каналы L-типа в сердце и гладкой мускулатуре. Экспериментальные данные свидетельствуют, что Амлодипин взаимодействует как с участками связывания дигидропиридина, так и с другими участками. Амлодипин имеет относительную вазоселективность и больше влияет на клетки гладкой мускулатуры сосудов, чем на кардиомиоциты. Гипотензивный эффект амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкомышечные клетки артерий, что способствует уменьшению периферического сопротивления сосудов и, следовательно, снижению артериального давления.

При артериальной гипертензии амлодипин вызывает длительное снижение артериального давления, зависящее от дозы. Развития артериальной гипотензии после приема первой дозы, признаков тахифилаксии при длительном лечении или рецидива артериальной гипертензии после прекращения лечения не отмечалось.

После приема в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин обеспечивает эффективное снижение артериального давления в положениях пациента лежа, сидя и стоя. Длительное применение амлодипина не связано с существенными изменениями частоты сердечных сокращений или уровня катехоламинов в плазме. У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах уменьшал сопротивление почечных сосудов и повышал скорость клубочковой фильтрации и эффективную скорость потока плазмы в почках, не изменяя фильтрационной фракции и не провоцируя развития протеинурии.

В исследованиях гемодинамики у пациентов с сердечной недостаточностью, а также в клинических исследованиях со стресс-тестом при сердечной недостаточности (классы II−IV по NYHA) амлодипин не ухудшал состояния участников исследования оценивался за переносимостью нагрузок, фракцией выброса левого желудочка, а также за клиническими признаками и симптомами.

В плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE) с участием пациентов с сердечной недостаточностью (классы III−IV по NYHA), получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, было показано, что амлодипин не увеличивает риска летального исхода или объединенного риска смертности и заболеваемости у пациентов с сердечной недостаточностью.

Уподальшому долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) амлодипина при участии пациентов с сердечной недостаточностью (NYHA III и IV) безклінічних симптомов или объективных данных, которые бы свидетельствовали о ишемической болезни сердца, при лечении ингибиторами АПФ, препаратами наперстянки и диуретиками в постоянных дозах амлодипин не влиял на смертность в целом и смертность в результате сердечно-сосудистых заболеваний в частности. В данной группе пациентов отмечалось увеличение случаев развития отека легких, связанного с приемом амлодипина, однако статистически значимых различий частоты фактов усиления сердечной недостаточности в сравнении с плацебо не наблюдалось.

Профилактическая терапия инфаркта миокарда (ALLHAT).

Для сравнения новых видов лекарственной терапии было проведено двойное слепое рандомизированное исследование заболеваемости и смертности под названием«Испытания по применению антигіпертонічної и ліпідознижувальної терапии для профилактики инфаркта миокарда» (ALLHAT): амлодипин в дозе 2, 5-10 мг/сут (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприл в дозе 10-40 мг/сут (ингибитор АПФ) как терапия первого выбора и тиазидный диуретик хлорталидон в дозе 12, 5-25 мг/сутки при гипертонии от легкого допомірногоступеня. Все 33357 пациентов с гипертонией в возрасте от 55 лет были рандомизированы и находились под наблюдением в среднем в течение 4, 9 года. У пациентов был как минимум один дополнительный фактор риска развития ИБС, включаючиперенесені ранее инфаркт миокарда или инсульт (более 6 месяцев перед отбором) или наличие других ССЗ атеросклеротической природы (всего 51, 5%), цукровийдіабет 2 типа (36, 1% ), уровень ЛПВП-холестерина < 35 мг/дл (11, 6%), гипертрофия левого желудочка, диагностированная с помощью электрокардиографии или эхокардиографии (20, 9%), курение в настоящее время (21, 9%).

Первичной конечной точкой исследования было сочетание ИБС с летальным исходом или инфаркт миокарда без летального исхода. Значимых отличий по первичной конечной точки исследования между терапией амлодипином и хлорталідоном не было: ВР 0, 98 95% ДИ (0, 90-1, 07) р = 0, 65. Что касается вторичных конечных точек исследования, частота развития сердечной недостаточности (компонент комбинированной конечной точки сердечно-сосудистого заболевания) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10, 2% и 7, 7%, ВР 1, 38, 95% ДИ [1, 25-1, 52] p < 0, 001). Однако значимых различий в отношении смертности по всем причинам между терапией амлодипином и хлорталидоном не было (ОР 0, 96 95% Ди [0, 89-1, 02] p = 0, 20).

Другая информация.

Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II было исследовано в двух широкомасштабных рандомизированных, контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и в комбинации с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET представляло собой исследование, проведенное с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающееся признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D представляло собой исследование, проведенное с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией. Данные исследования не выявили значимого благоприятного влияния на исход почечных и / или сердечно-сосудистых заболеваний и на смертность от них, тогда как по сравнению с монотерапией наблюдался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотонии. Учитывая схожесть фармакодинамических свойств, данные результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.

Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using исследований cardiovascular and Renal Disease Endpoints) – это исследование, проводимое для выявления положительного эффекта от добавления аліскірену к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II пациентам с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или тем, кто имеет оба заболевания. Данное исследование было прекращено досрочно в связи с повышенным риском нежелательных последствий. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и случаи возникновения инсульта были более частыми в группе, принимавшей аліскірен, чем в группе, принимавшей плацебо, а сообщение о нежелательные явления и серьезные нежелательные явления (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушения функции почек) были более частыми в группе, которая принимала аліскірен, чем в группе, которая принимала плацебо.

ФармакокИнетика.

После перорального применения препарата Севикар максимальная концентрация олмесартана медоксомила и амлодипина в плазме крови достигается через 1, 5-2 и 6-8 часов соответственно. Скорость и степень всасывания двух действующих веществ препарата Севікар соответствует их скорости и всасыванию при применении отдельно. Биодоступностьолмесартана медоксомила и амлодипина в составе лекарственного средствасевикар не зависит от приема пищи.

Олмесартанвмедоксомил (действующее вещество Севікару).

Всасывание и распределение

Олмесартану медоксомил-это пролики. Он быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартан под действием эстераз в слизистой оболочке кишечника и в портальной крови во время всасывания в пищеварительном тракте. В плазме крови или в продуктах выведения непереваренный олмесартанумедоксомил или боковая цепь медоксомильной группы не обнаруживались. Средняя абсолютная биодоступность олмесартана в виде таблеток составляла 25,6%.

Средняя максимальная концентрация (Смах) олмесартана в плазме крови достигается примерно через 2 часа после перорального применения. Концентрация олмесартана в плазме крови увеличивается примерно линейно с увеличением однократной дозы до 80 мг.

Пища оказывает минимальное действие на биодоступность олмесартана, поэтому олмесартану медоксомил можно применять независимо от ее приема.

Клинически значимой разницы в фармакокинетике олмесартана в зависимости от пола не выявлено.

Олмесартан активно связывается с белками крови (99, 7 %), однако риск клинически значимого конкурентного взаимодействия с другими препаратами, которые активно связываются с белками крови, достаточно низкий, подтверждением этого является отсутствие такого взаимодействия между олмесартанумедоксомілом и варфарином. Олмесартан в незначительной степени связывается с клетками крови. Средний объем распределения после внутривенного применения невысок (16-29 л).

Метаболизм и выведение

Общий плазменный клиренс олмесартана обычно составляет 1, 3 л/час (коэффициент вариации 19 %) и относительно невелик по сравнению с печеночным кровотоком (примерно 90 л/час).

После однократного перорального применения олмесартана медоксомила, Меченого изотопом14с, 10-16% радиоактивного вещества наблюдалось в моче (большая часть в течение 24 часов после применения), а остальные радиоактивного вещества выводилась с калом. На основе системной доступности, что составляет 25, 6%, можно рассчитать, что абсорбированный олмесартан выводится как почками (приблизительно 40 %), так и через гепатобилиарную систему (приблизительно 60 %). Вся обнаруженная радиоактивность была идентифицирована как олмесартан. Других значимых метаболитов найдено не было. Кишечно-печеночная рециркуляция олмесартана минимальна. Поскольку большая часть олмесартана выводится с желчью, то его применение больным с билиарной обструкцией противопоказано (см. раздел«противопоказания»).

Терминальный период полувыведения олмесартана после многократного перорального применения колеблется от 10 до 15 часов. Состояние равновесия достигается после первых нескольких доз, а после 14 суток многократного применения дальнейшей кумуляции не наблюдается. Почечный клиренс составлял примерно 0, 5-0, 7 л/час и не зависел от дозы препарата.

Лекарственные взаимодействия

Лекарственное средство колесевелам, связывающее желчные кислоты

Совместный прием 40 мг олмесартана медоксомила и 3750 мг колесевелама гидрохлорида у здоровых добровольцев приводил к снижению Смахна 28% и к снижению AUC на39% для олмесартана. Меньшее влияние, снижение Смахи AUC на 4% и 15% соответственно, наблюдался, когда олмесартану медоксомил назначали за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида. Время полувыведения олмесартана снижалось на 50-52% независимо от того, назначались препараты совместно или прием олмесартана происходил за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида (см. раздел«взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Амлодипин (действующее вещество Севікару)

Всасывание и распределение

После перорального применения терапевтических доз амлодипина он хорошо всасывается, его максимальная концентрация в крови достигается через 6-12 часов. Абсолютная биодоступность составляет примерно 64-80%. Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. Исследованиеin vitroпоказали, что 97, 5% циркулирующего амлодипина связывается с протеинами плазмы.

Прием пищи на процесс всасывания амлодипина не влияет.

Метаболизм и выведение

Период полувыведения из плазмы крови разовой суточной дозы колеблется от 35 до 50 часов. Амлодипин в значительной степени метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Около 60% принятой дозы выводится с мочой, из них 10% – в неизмененном виде.

Олмесартанвмедоксомил и Амлодипин(действующие вещество Севікару).

Отдельные группы пациентов

Дети (возрастомдо 18 лет)

Данных о фармакокинетике у детей нет.

Пациентыпожилого возраста (в возрасте от 65 лет)

Доказано, что при артериальной гипертензии AUC (площадь под кривой «концентрация-время») олмесартана в стадии равновесия у больных пожилого возраста (65-75 лет) и старческого возраста (в возрасте от 75 лет) больше на 35% и примерно на 44% соответственно по сравнению с более молодыми пациентами (см. раздел «способ применения и дозы»). Это можно объяснить наличием почечной недостатностіпомірногоступеня тяжести у таких больных. Однако для больных пожилого возраста рекомендуется тот же режим дозирования, что и для других пациентов, но при этом рекомендуется с осторожностью повышать дозу препарата.

Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови у больных пожилого возраста и у молодых пациентов одинаковый. У больных пожилого возраста наблюдается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к повышению AUC и длительности периода полувыведения. Повышение AUC и продолжительность периода полувыведения у больных застойной сердечной недостаточностью соответствовали прогнозам в отношении больных этой возрастной группы (см. раздел«Особенности применения»).

Нарушение функции почек

У больных с нарушением функции нирокAUC в состоянии равновесия была больше примерно на 62%, 82% и 179% в случае легкого, умеренного и тяжелого нарушения соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Амлодипин в значительной степени метаболизируется до неактивных метаболитов. 10% вещества выводится с мочой в неизмененном состоянии. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью нарушения функции почек. Таким больным амлодипин можно назначать в обычных дозах. Амлодипин не выводится с помощью гемодиализа.

Нарушение функций печени

После однократного перорального применения значения AUC олмесартана были на 6% и на 65% выше у больных с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная фракция олмесартана через 2 часа после применения у здоровых добровольцев, у больных с легким или умеренным нарушением функции печени составляла 0, 26%, 0, 34% и 0, 41% соответственно. При многократном применении средняя AUC олмесартана у больных с нарушением функции печени средней степени тяжести была на 65% выше, чем у здоровых добровольцев. Среднее значение Смахолмесартана у больных с нарушением функции печени и здоровых добровольцев были сходны. Олмесартана медоксомил не оценивали у больных с тяжелым нарушением печени (см. разделы " способ применения и дозы», «особенности применения»).

Доступны лишь очень ограниченные клинические данные по применению амлодипина больным с тяжелыми нарушениями функций печени. У больных с нарушением функции печени наблюдается снижение клиренса амлодипина и удлинение периода полувыведения, что приводит к увеличению на 40-60% (см. разделы «способ применения и дозы», «особенности применения»).

Доклинические данные по безопасности

Учитывая доклинический профиль токсичности каждого действующего вещества, повышения токсичности для комбинированного препарата не ожидается, поскольку эти вещества влияют на различные органы: олмесартана медоксомил действует на почки, а Амлодипин − на сердце.

В 3-месячном исследовании токсичности комбинированного препарата олмесартану медоксомілу/ амлодипина на крысах при многократном приеме внутрь были отмечены следующие изменения: снижение эритроцитарных параметров и изменения в почках (оба эти эффекты могут быть вызваны олмесартану медоксомілом), изменения в кишечнике (увеличение просвета и диффузное утолщение слизистой оболочки подвздошной и ободочной кишки), надпочечников (гипертрофия клеток клубочковой зоны коры и вакуолизация клеток пучковой зоны), а также гипертрофия протоков молочных желез, которая может быть вызвана амлодипином. Эти изменения не дополняют ранее полученные данные о токсичности отдельных компонентов препарата и не свидетельствуют о появлении новых токсических эффектов или о наличии синергической токсичности.

Олмесартана медоксомил (действующее вещество Севикара).

В исследованиях хронической токсичности на крысах и собаках эффекты олмесартану медоксомілу были схожи с таковыми других антагонистов рецепторівАТ1 и ингибиторов АПФ: повышение уровня мочевины (BUN) и креатинина в крови, снижение массы сердца, снижение эритроцитарных параметров (концентрация эритроцитов и гемоглобина, гематокрит), гистологические признаки поражения почек (регенеративные поражения почечного эпителия, утолщение базальной мембраны, расширение канальцев). Эти побочные реакции, вызванные фармакологическим действием олмесартана медоксомила, наблюдались также в доклинических исследованиях с другими антагонистами рецептораАТ1та ингибиторами АПФ и могут быть уменьшены путем перорального приема натрия хлорида. У обоих видов животных наблюдалась повышенная активность ренина в плазме и гипертрофия/гиперплазия юкстагломерулярных клеток почек. Эти изменения, которые являются типичным эффектом класса ингибиторов АПФ и других антагонистов рецептораАТ1, вероятно, не имеют клинической значимости.

Подобно другим антагонистам рецептораАТ1, олмесартана медоксомил увеличивает частоту хромосомных разрывов в культуре клетокinvitro. Однако подобные эффекты были воспроизведены в нескольких исследованияхinvivo, где олмесартана медоксомил применяли в очень высоких пероральных дозах, вплоть до 2000 мг/кг. В целом данные всестороннего исследования на генотоксичность говорят о том, что генотоксическое действие олмесартана при клиническом применении маловероятно.

В рамках 2-летнего исследования на крысах или 6-месячного исследования канцерогенности на трансгенных мышах не было выявлено канцерогенных свойств олмесартана медоксомила.

В исследованиях токсичности относительно репродуктивных органов у крыс олмесартана медоксомил не влиял на фертильность и не оказывал тератогенного действия. В случае применения других антагонистов рецепторов ангиотензина II, после экспозиции олмесартана медоксомила выживаемость потомства была снижена, а у самок, получавших препарат на поздних сроках беременности и во время лактации, отмечалась дилатация почечных лоханок. Как и другие гипотензивные препараты, олмесартана медоксомил был более токсичен для беременных кроликов, чем для беременных крыс, однако не оказывал при этом фетотоксического действия.

АмлодипИн (действующее вещество Севикара).

Репродуктивная токсичность

Исследования репродуктивной функции на крысах и мышах обнаружили задержку наступления родов, увеличение времени схваток и уменьшение выживаемости потомства при приеме доз, примерно в 50 раз больших, чем максимальная рекомендуемая доза для человека, которая основывается на расчете на 1 кг массы тела (мг/кг).

Нарушение фертильности

Влияния на фертильность у крыс, которые получали амлодипин (самцы в течение 64 дней, самки за 14 дней до спаривания) в дозах до 10 мг/кг/сутки (в 8 раз* превышает максимальнурекомендовану дозу для человека, что составляет 10 мг в пересчете на мг/м2), обнаружено не было. В ходе другого исследования, в котором самцы крыс получали амлодипина бесилат в течение 30 дней в дозах, сопоставимых с дозой для человека в пересчете на мг/м2, было отмечено снижение концентраций фолликулостимулирующего гормона и тестостерона в плазме, а также снижение плотности спермы, уменьшение количества зрелых сперматид и клеток Сертоли.

Канцерогенез, мутагенез

Испытания на крысах и мышах, получавших лечение амлодипином с пищей в течение двух лет в концентрациях, рассчитанных для відтвореннядоз0, 5, 1, 25 и 2, 5 мг/кг/сут, не выявили признаков канцерогенности. Самая высокая доза (для мышей эквивалентная максимальной рекомендуемой дозе 10 мг в пересчете на мг / м2, а для крыс − в два раза выше максимальной рекомендуемой дозы) была близка к максимальной переносимой дозе для мышей, но не для крыс.

Исследования мутагенности не выявили связанных с препаратом эффектов на уровне генов или хромосом.

* Если масса тела пациента равна 50 кг.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение эссенциальной гипертензии.

Севікар показан пациентам, у которых монотерапия олмесартанумедоксомілом или амлодипином не обеспечивает необходимого контроля артериального давления (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующим веществам, производным дигидропиридина или любого из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»).

− Беременность и планирование беременности (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности или кормления грудью»).

− Тяжелая печеночная недостаточность и непроходимость желчных путей (см. раздел «Фармакокинетика»).

− Одновременное применение препарата Севікар и лекарственных средств, содержащих аліскірен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (ШКФ < 60 мл/мин/1, 73 м2) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакодинамика»).

Из-за наличия в составе амлодипина препарат Севикар также противопоказан пациентам, у которых:

- тяжелая артериальная гипотензия;

- шок (включая кардиогенный шок);

− нарушение оттока крови из левого желудочка (например, при стенозіаорти тяжелой степени);

−гемодинамически нестабільнасерцеванедостатністьпісля острого инфаркта миокарда.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Потенциальныевзаимодействия, вызванныесочетаниемслекарственнымсредствомСевікар.

Следует быть осторожным при одновременном применении

Другие гипотензивные средства

Гипотензивный эффект препарата может быть усилен при одновременном применении других гипотензивных лекарственных средств (например альфа-блокаторов, диуретиков).

Потенциальные взаимодействия, связанные с действующим веществом препарата Севикар олмесартана медоксомилом.

Сопутствующее применение не рекомендуется

Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II или Алискирен.

Данные клинических испытаний показывают, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), связана с совместным применением ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангіотензинуІІабо аліскірену, приводит к повышению частоты нежелательных явлений, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (в том числе острая почечная недостаточность), по сравнению с применением одного средства, которое действует на РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Фармакодинамика»).

Препараты, влияющие на уровень калия

Одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, калиевыми добавками, заменителями соли, содержащими калий, или другими лекарственными средствами, которые могут повысить уровень калия(например, гепарин, ингибиторы АПФ), может привести к увеличению концентрации калия в сыворотке (см. раздел«Особенности применения»). При назначении препаратов, влияющих на уровень калия, в сочетании с препаратом Севікар рекомендуется контроль сывороточной концентрации калия.

Препараты лития

При одновременном применении лития с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и рідкоз антагонистами рецепторов ангиотензина II наблюдалось обратимое увеличение сывороточной концентрации лития и его токсичности препаратов. В связи с этим не рекомендуется одновременное применение препарата Севікар и препаратов лития (см. раздел«Особенности применения»). При необходимости одновременного применения препарата Севікар и препаратов лития рекомендуется регулярный контроль уровня лития в сыворотке.

Совместное применение требует осторожности

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту (> 3 г/сут) и неселективные НПВС

При назначении антагонистов ангиотензина II совместно с НПВС возможно ослабление гипотензивного эффекта. Кроме того, одновременное применение антагонистов ангиотензина II и НПВП может повышать риск ухудшения функции почек и приводить к увеличению сывороточной концентрации калия. Поэтому при такой общей терапии рекомендуется регулярно оценивать функцию почек, а также следить за надлежащей гидратацией пациента.

Лекарственное средство колесевелам, связывающее желчные кислоты

Одновременное применение колесевелама гидрохлорида, связывающего желчные кислоты, уменьшает системное влияние и пиковую концентрацию олмесартана в плазме, а также снижает период полувыведения. Прием олмесартана медоксомила как минимум за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида снижал эффект лекарственного средства. Следует рассмотреть возможность приема олмесартана медоксомила как минимум за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида (см. раздел «фармакокинетика»).

Дополнительная информация

Отмечено умеренное снижение биодоступности олмесартана медоксомила после лечения антацидами (магния и алюминия гидроксидами).

Олмесартана медоксомил значимо не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина или фармакокинетику дигоксина. Одновременное применение олмесартана медоксомила с правастатином не приводит к клинически значимым изменениям фармакокинетики этих препаратов у здоровых добровольцев.

Не выявлено клинически значимого ингибирующего действия олмесартану на ферменты 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2С19, 2D6, 2E1 и 3A4 цитохрома Р450 человекаin vitro, и отмечен минимальный или нулевой индуцирующий эффект относительно активности цитохромуР450 крыс. Таким образом, клинически значимых взаимодействий между олмесартаном и лекарственными средствами, метаболизм которых осуществляется вышеперечисленными ферментами группы цитохрома P450, можно не ожидать.

Потенциальные взаимодействия, связанные сдействующим веществом препаратаСевікар амлодипином.

Влияние других лекарственных средств на действие амлодипина

Ингибиторы CYP3A4

При одновременном применении амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеаз, азольными фунгицидами, макролидами типа эритромицина или кларитромицина, верапамила или дилтиазема) влияние амлодипина может значительно усиливаться, что может привести к повышению риска возникновения гипотензии. Клинические проявления таких фармакокинетических изменений могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста. Существует повышенный риск гипотензии. Рекомендуется тщательное обследование пациентов. Может потребоваться клиническое наблюдение и коррекция дозы.

ІндукториСУР3А4

При одновременном применении известных індукторівСУР3А4 концентраціяамлодипінуу плазме может отличаться. Поэтому следует контролировать артериальное давление и регулировать дозу как во время, так и после сопутствующей терапии, особенно в случае сопутствующей терапии с сильными индукторами CYP3A4 (такими как рифампицин, зверобой обычным).

Прием амлодипина вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов может повышаться биодоступность препарата, что проявляется в усилении его гипотонической действия.

Дантролен (инфузия)

Во время опытов на лабораторных животных после приема верапамила и внутривенного введения дантролена наблюдались фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистый коллапс с летальным исходом в связи с развитием гиперкалиемии. Учитывая риск развития гиперкалиемии у пациентов, склонных к возникновению злокачественной гипертермии, а также на фоне терапии злокачественной гипертермии рекомендуется избегать одновременного приема блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин.

Влияние амлодипина на действие других лекарственных средств.

Гипотензивный эффект амлодипина добавляется к гипотензивному эффекту других препаратов, снижающих артериальное давление.

В ходе клинических исследований лекарственных взаимодействий Амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Симвастатин

Одновременный прием многократных доз амлодипина по10 Мги симвастатина 80 мг приводил к увеличению влияния симвастатина на 77% в сравнении с приемомлишесимвастатина. Доза симвастатина для пациентов, принимающих амлодипин, не должна превышать 20 мг в сутки.

Такролимус

Существует риск повышения уровней такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином. Чтобы избежать токсичности такролимуса, при сопутствующем применении амлодипина, нужен регулярный мониторинг уровней такролимуса в крови, а у разинеобходимости −коррекция дозировки.

Циклоспорин

Во время проспективногоклиничногоисследования с участием пациентов изтрансплантациею почкиспостерегалось увеличение минимальногоравня циклоспорина в среднем на 40% при одновременном применении его с амлодипином. Сопутствующее применение препарата Севикар и циклоспоринуможет усилить влияние циклоспорина. При сопутствующем применении с амлодипином следует рассмотреть необходимость контроля за минимальным уровнем циклоспоринов крови, а у разинеобходимостидоза циклоспорина нужно снизить.

Особенности применения.

Пациенты с гиповолемией или нехваткой натрия.

Упацієнтівзгіповолемієюта/абогіпонатріємією, щовиникливрезультатіінтенсивноїтерапіїдіуретиками, обмеженняспоживаннясолізїжею, діареїабоблювання, можевиникнутисимптоматичнагіпотензія, особливопісляприйомупершоїдози. Рекомендовано устранить эти состояния до начала лечения препаратомсевикар или установить тщательное наблюдение за пациентом в начале лечения.

Другие состояния, сопровождающиеся стимуляцией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек в большой степени зависят от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью или с заболеванием почек, включая стеноз почечной артерии), могут реагировать на другие препараты, влияющие на систему (такие как антагонисты рецепторов ангиотензина II), острой гипотензией, азотемией, олигурией или редко - острой почечной недостаточностью.

Реноваскулярная гипертензия.

Применение препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, у больных с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии Единой функционирующей почки связано с повышенным риском тяжелой гипотензии и почечной недостаточности.

Нарушение функции почек и трансплантация почки.

При применении препарата Севікар больным с нарушением функции почек рекомендуется периодический контроль уровня калия и креатинина в сыворотке крови. Применение препарата Севикар не рекомендовано пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 20мл / мин). Опыт применения препаратуСевікар пациентам, которые недавно перенесли трансплантацию почки, абопацієнтамз терминальной почечной недостаточностью (например, клиренс креатинина< 12 мл/мин)отсутствует (см. разделы «Способ применения», «Фармакокинетика»). .

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Имеются свидетельства, что совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности). Поэтому двойная блокада РААС на фоне совместного применения ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если терапия с двойной блокадой является абсолютно необходимым, то она должна проводиться только под наблюдением специалиста, а также на фоне тщательного наблюдения за функцией почек, уровнем электролитов и артериальным давлением.

Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензинуиипротипоказано пациентам с диабетической нефропатией.

Нарушение функции печени.

У пациентов с нарушением функции печени увеличивается экспозиция амлодипина и олмесартана медоксомила (см. раздел «фармакокинетика»). Севікар следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени. Для пациентов с умеренным нарушением функции печени доза олмесартана медоксомила не должна превышать 20 мг(см. раздел «способ применения и дозы»). Пациентам с нарушением функции печени прием амлодипина следует начинать с самой низкой дозы и соблюдать осторожность как в начале лечения, так и при повышении дозы. Препарат Севікарпротипоказаний пациентам с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел «Противопоказания»).

Гиперкалиемия.

Якіпризастосуваннііншихантагоністівангіотензину ІІтаінгібіторівАПФ, прилікуванніпрепаратомСевікарможевиникнутигіперкаліємія, особливоприпорушенніфункціїнирокта/абосерцевійнедостатності (см. раздел «Взаємодіязіншимилікарськимизасобамитаіншівидивзаємодій»). Пациентам из этой группы риска рекомендуется частый контроль уровня сывороточного калия.

Препарат с осторожностью назначают в сочетании с калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, заменителями соли, содержащими калий, или другими лекарственными средствами, которые могут повысить уровень калия (гепарин и др); при этом рекомендуется регулярный контроль уровня калия в крови.

Препаратылития.

Якіпризастосуваннііншихантагоністівангіотензину II, одночаснезастосуванняпрепаратуСевікаріпрепаратівлітіюнерекомендується (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Стеноз устья аорты или митрального клапана; обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия.

Как и в отношении всех сосудорасширяющих средств в связи с наличием в составе препарата Севикарамлодипину рекомендуется соблюдать особую осторожность при назначении пациентам со стенозом устья аорты или митрального клапана или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Первичный альдостеронизм.

Пациенты с первичным альдостеронизмом обычно не реагируют на гипотензивные препараты, подавляющие ренин-ангиотензиновую систему. Поэтому применение Севикара нерекомендованотакимпациентам.

Сердечная недостаточность

В связи с угнетением ангиотензин-альдостероновой системы возможно нарушение функции почек у склонных к этому пациентов. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых возможна зависимость почечной функции от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистами рецепторов ангиотензина может сопровождаться олигурией и/или прогрессирующей азотемией и (редко) острой почечной недостаточностью и/или смертью.

Пациентам с сердечной недостаточностью терапию следует проводить с осторожностью. В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании амлодипина у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (NYHA III и IV) количество сообщений о развитии отека легких в группе амлодипина была большей в сравнении с группой плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»). Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, необходимо с осторожностью применять пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку эти препараты могут повышать риск возникновения явлений со стороны сердечно-сосудистой системы в будущем и смертность.

Спру-образная энтеропатия.

Удужерідкіснихвипадкахповідомлялипротяжкухронічнудіареюзізначноювтратоюмаситіла, щорозвиласячерезкількамісяцівабороківпісляпочаткулікуванняупацієнтів, якіприймалиолмесартан; причиноюїївиникненняє, вероятно, місцевавідстроченареакціягіперчутливості. Результаты биопсии кишечника у таких пациентов часто демонстрировали атрофию кишечных ворсинок. Если данные симптомы возникают у пациента во время лечения олмесартаномта при отсутствии других явных причин, следует немедленно отменить применение олмесартана и не начинать его приема снова. Если диарея не проходит в течение недели после отмены препарата, следует рассмотреть необходимость консультации у соответствующего специалиста (например гастроэнтеролога).

Этнические различия.

Как и в отношении других антагонистов рецепторов ангіотензинуІІ, гипотензивный эффект препарата Севікар у представителей негроидной расы может быть несколько меньшим, чем у других пациентов, возможно, вследствие большей распространенности низкого уровня ренина в данной популяции.

Пациенты пожилого возраста.

Повышать дозу препарата при лечении пациентов пожилого возраста следует с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Беременность.

Антагонисты ангиотензина II противопоказаны во время беременности. Если терапию антагонистами ангиотензина II необходимо продолжить, а пациентка планирует беременность, необходимо применить альтернативные антигипертензивные препараты, которые имеют определенный профиль безопасности при применении во время беременности. Если беременность подтверждается во время лечения антагонистами ангиотензина II, лечение следует немедленно прекратить и при необходимости лекарственное средство необходимо заменить другим лекарственным средством (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Другое

Как и при применении любых гипотензивных средств, чрезмерное снижение артериального давления у пациентов с ишемической болезнью сердца или с нарушением мозгового кровообращения может привести к инфаркту миокарда или инсульта.

ПрепаратСевікармістить менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну таблетку, покрытую пленочной оболочкой, отжевважається практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность(см. раздел "противопоказания").

Данипрозастосування препарата Севикар беременным женщинам отсутствуют. Исследования токсичностисевикара относительно продуктивных органов на животных не проводились.

Олмесартанвмедоксомил (действующее вещество Севікару)

Применение антагонистов ангиотензина Иипротипоказано беременным женщинам и женщинам, планирующим беременность(см. разделы«противопоказания», «особенности применения»).

Эпидемиологические данные относительно риска тератогенного действия ингибиторов АПФ в i триместре беременности не позволяют сделать конкретных выводов, однако риск подобных эффектов полностью исключить нельзя. Можно предположить, что существует аналогичный риск в отношении антагонистов рецепторов ангиотензина II, поскольку контролируемые эпидемиологические исследования этих препаратов не проводились. Если терапию антагонистами ангиотензина II необходимо продолжить, а пациентка планирует беременность, необходимо применить альтернативные антигипертензивные препараты, которые имеют определенный профиль безопасности при применении во время беременности. Если беременность подтверждается во время лечения антагонистами ангиотензина II, лечение следует немедленно прекратить и в случае необходимости лекарственное средство необходимо заменить другим лекарственным средством.

Во втором и третьем триместрах антагонисты рецепторов ангиотензина II оказывают токсическое действие на плод (угнетение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия)(см. раздел«Доклинические данные по безопасности»).

В случае приема антагонистов рецепторов ангиотензина II во втором или третьем триместре необходим контроль функции почек и процесса оссификации костей черепа у плода с помощью УЗИ. За состоянием новорожденных, матери которых принимали антагонисты рецепторов ангиотензина II, следует наблюдать относительно возможной артериальной гипотензии (см. разделы«Противопоказания», «Особенности применения»).

Амлодипин (действующее вещество Севікару)

Данные, полученные в ходе наблюдений за ограниченным количеством беременных женщин, не показали, что Амлодипин или другие антагонисты кальциевых рецепторов оказывают вредное влияние на здоровье плода. Однако при этом есть риск удлинения продолжительности родов.

Учитывая вышесказанное, препарат Севікар не рекомендован во время первого триместра беременности и противопоказан во время второго и третьего триместра (см. разделы«Противопоказания», «Особенности применения»).

Кормление грудью.

Олмесартан выделяется в молоко лактирующих крыс. Неизвестно, проникает ли олмесартан сгрудным молоком у человека. Амлодипинекскретируется в грудное молоко. Доля материнской дозы, полученной младенцем, была оценена по межквартильному диапазону 3-7% с максимумом 15%. Влияние амлодипина на организм младенца неизвестно.

Во время кормления грудью применение препарата Севикар не рекомендуется и предоставляется преимуществаальтернативным терапиям лучше доказанымпрофилем безопасности при кормлении грудью, особенно во время кормления груддюноворожденных и недоношенихнемовлят.

Фертильность.

Сообщали о случаях, когда у некоторых пациентов, принимающих блокаторы кальциевых каналов, возникали обратимые биохимические изменения в головке сперматозоида. Клинических данных относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность недостаточно. В исследовании на крысах было обнаружено нежелательное действие на фертильность самцов (см. раздел«доклинические данные по безопасности»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом илидругими механизмами.

Севікар способен незначительно или умеренно влиять на способность управлять транспортными средствами и обслуживать другие механизмы.

Иногда у пациентов, принимающих гипотензивные средства, могут наблюдаться головные боли, головокружение, тошнота и повышенная утомляемость, в результате чего может снижаться реакция. Следует соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.

Способ применения и дозы.

Взрослые.

Рекомендуемая доза препарата Севикар-1 таблетка в сутки.

Севикар 20/5 можно назначать пациентам с недостаточной реакцией организма на монотерапию олмесартана медоксомилом в дозе 20 мг или амлодипином в дозе 5 мг.

Севікар 40/5можна назначать пациентам с недостаточной реакцией организма на Севікар20/5.

Севікар 40/10можна назначать пациентам с недостаточной реакцией организма наСевікар40/5.

До назначения комбинированного препарата с фиксированными дозами активных компонентов рекомендуется поэтапный подбор доз этих компонентов как монопрепаратов. При необходимости возможна прямая замена монопрепаратов на комбинированный препарат.

Для удобства пациенты, получающие олмесартану медоксомил и Амлодипин в виде отдельных таблеток, могут быть переведены на таблеткисевикар, содержащие эти компоненты в аналогичных дозах.

ПрепаратСевікар можно принимать независимо от приема пищи.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет).

Как правило, для пациентов пожилого возраста не требуется изменение рекомендованной дозы препарата, однако повышать дозу следует с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

При увеличении дозы олмесартана медоксомила до максимальной (40 мг в сутки) у пациента следует тщательно контролировать артериальное давление.

Нарушение функции почек.

Максимальнадозаолмесартанумедоксомілудляпацієнтівзпорушеннямфункціїнироквідлегкогодо помірногоступеня (кліренскреатиніну 20−60мл/мин)составляет 20мгодинразнадобу, оскількидосвідзастосуваннябільшвисокихдоз данійгрупіпацієнтівобмежений. Севикарнерекомендуетсяпациентамзнарушениямфункцииныроктяжкогоступеня (клиренскреатинина < 20мл/мин) (см. разделы «особенности применения», «фармакокинетика»).

При применении препарата пациентам с нарушением функции почек средней степени рекомендуется контролировать концентрацию калия и креатинина.

Нарушение функции печени.

Препарат Севікар с осторожностью назначают пациентам с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»). При умеренном нарушении функции печени олмесартана медоксомил назначают в начальной дозе 10 мг один раз в сутки. Максимальная доза для таких пациентов не должна превышать 20 мг один раз в сутки. При сопутствующей терапии диуретиками и (или) другими гипотензивными препаратами пациентам с нарушением функции печени рекомендуется тщательное наблюдение за уровнем артериального давления и функции почек. Опыт применения олмесартана медоксомила пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени отсутствует.

Как іщодовсіх антагонистов кальция, у пациентов с дисфункцией печени удлиняется период полувыведения амлодипина; рекомендации по дозировке не установлены. Поэтому таким пациентам препаратсевикарслед назначать с осторожностью. Фармакокинетика амлодипина у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не изучена. Прием амлодипина у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени следует начинать с самой низкой дозы и медленно ее повышать. Севікарпротипоказаний пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»).

Способ применения.

Таблетки проглатывают целиком, запивая достаточным количеством жидкости (например, стаканом воды). Таблетки не следует разжевывать. Препарат рекомендуется принимать ежедневно в одно и то же время.

Дети.

Безопасность и эффективность препарата Севикар для детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не исследовались. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Симптомы.

Случаи передозировки препарата Севикарне зафиксированы. Наиболее вероятными эффектами передозировки олмесартана медоксомила являются гипотензия и тахикардия; также может наблюдаться брадикардия в случае парасимпатической стимуляции (блуждающего нерва). Передозировка амлодипина может привести к чрезмерному расширению периферических сосудов, что сопровождается выраженным снижением артериального давления, и, возможно, к рефлекторной тахикардии. Имеются сообщения о длительной генерализованной гипотензии, вплоть до шока с летальным исходом.

Лечение.

Если препарат был принят недавно, показано промывание желудка. У здоровых добровольцев назначение активированного угля сразу или в течение 2 часов после приема амлодипина внутрь существенно снижает всасывание данного вещества.

При возникновении клинически значимой гипотензии вследствие передозировки препаратом Севікар нужна активная поддержка сердечно-сосудистой системы, включая тщательный мониторинг функции сердца и легких, приподнятое положение нижних конечностей, контроль объема циркулирующей крови и диуреза. Для восстановления сосудистого тонуса и ад может быть полезным применение сосудосуживающих препаратов при отсутствии противопоказаний. Для устранения блокады кальциевых каналов рекомендуется кальция глюконат внутривенно.

Поскольку Амлодипин в значительной степени связывается с белками, его выведение с помощью диализа маловероятно. Информация о возможности вывода олмесартана с помощью диализа отсутствует.

Побочные реакции.

Севікар

Наиболее частыми побочными реакциями, которые возникали во время применения препаратуСевікар, были периферические отеки (11, 3 %), головная боль (5, 3 %) и головокружение (4, 5 %).

Побочные явления, которые наблюдались во время клинических исследований и в течение пострегистрационных исследований по безопасности, а также побочные реакции, о которых были спонтанные сообщения, представлено в следующей таблице. Кроме этого, в таблице приведены побочные реакции, наблюдавшиеся на фоне применения каждого из действующих компонентов препарата отдельно (олмесартана медоксомила и амлодипина) с учетом их установленного профиля безопасности.

Для классификации частоты возникновения побочных реакций использовалась такая терминология: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до < 1/10); нечасто(от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частоту установить невозможно по имеющимся данным).

MedDRA Органы и системы	Побочное действие	Частота
Комбинация олмесартана таамлодипина	Олмесартан	Амлодипин
Сстороны кровии лимфатической системы	Лейкоцитопения			Очень редко
Тромбоцитопения		Нечасто	Очень редко
Сстороны иммунной системы	Аллергическая реакция / гиперчувствительность к препарату	Редко		Очень редко
Анафилактическая реакция		Нечасто
Нарушениесо стороныпитание и обмена веществ	Гипергликемия			Очень редко
Гиперкалиемия	Нечасто	Редко
Гипертриглицеридемия		Часто
Гиперурикемия		Часто
Со стороныпсихики	Спутанность сознания			Редко
Депрессия			Нечасто
Бессонница			Нечасто
Раздражительность			Нечасто
Снижение либидо	Нечасто
Изменение настроения (включая беспокойство)			Нечасто
Со стороны нервной системы	Головокружение	Часто	Часто	Часто
Дисгевзия			Нечасто
Головная боль	Часто	Часто	Часто (особенно в начале лечения)
Гипертонус			Очень редко
Гипоэстезия	Нечасто		Нечасто
Сонливость	Нечасто
Парестезия	Нечасто		Нечасто
Периферическая нейропатия			Очень редко
Постуральное головокружение	Нечасто
Нарушение сна			Нечасто
Сонливость	Редко		Часто
Потеря сознания			Нечасто
Тремор			Нечасто
Экстрапирамидальные расстройства			Частота неизвестна
Сстороны органов зрения	Нарушение зрения (в том числе диплопия)			Часто
Сстороны органов слуха и равновесия	Шум в ушах			Нечасто
Головокружение	Нечасто	Нечасто
Со стороны сердца	Стенокардия		Нечасто	Нечасто (в том числе обострение стенокардии)
Аритмии (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия, мерцательная аритмия)			Нечасто
Инфаркт миокарда			Очень редко
Посиленесерцебиття	Нечасто		Часто
Тахикардия	Нечасто
Со стороны сосудов	Артериальная гипотензия	Нечасто	Редко	Нечасто
Ортостатическая гипотензия	Нечасто
Приливы	Редко		Часто
Васкулит			Очень редко
С стороны органов дыханя	Бронхит		Часто
Кашель	Нечасто	Часто	Нечасто
Диспноэ	Нечасто		Часто
Фарингит		Часто
Ринит		Часто	Нечасто
С стороны пищеварительной системы	Абдоминальная боль		Часто	Часто
Нарушение функции кишечника (в том числе запор и диарея)			Часто
Запор	Нечасто
Диарея	Нечасто	Часто
Сухость во рту	Нечасто		Нечасто
Диспепсия	Нечасто	Часто	Часто
Гастрит			Очень редко
Гастроэнтерит		Часто
Гиперплазия десен			Очень редко
Тошнота	Нечасто	Часто	Часто
Панкреатит			Очень редко
Боль в верхней части живота	Нечасто
Рвота	Нечасто	Нечасто	Нечасто
Спру-образная энтеропатия (см. раздел " особенности применения»)		Очень редко
С стороны печени и желчевыводящих путей	Повышение уровня ферментов печени		Часто	Очень редко (у большинства на фоне холестаза)
Гепатит			Очень редко
Желтуха			Очень редко
Сстороны кожи иее производных	Алопеция			Нечасто
Ангионевротический отек		Редко	Очень редко
Аллергический дерматит		Нечасто
Поліморфнаеритема			Очень редко
Экзантема		Нечасто	Нечасто
Эксфолиативный дерматит			Очень редко
Повышенное потоотделение			Нечасто
Фотосенсибилизация			Очень редко
Зуд		Нечасто	Нечасто
Геморрагические высыпания			Нечасто
Отек Квинке			Очень редко
Высыпания	Нечасто	Нечасто	Нечасто
Изменение цвета кожи			Нечасто
СиндромСтівенса−Джонсона			Очень редко
Токсический эпидермальный некролиз			Частота неизвестна
Крапивница	Редко	Нечасто	Нечасто
Со стороны костно-м’мышечной системы и соединительной ткани	Отек голеней			Часто
Артралгия			Нечасто
Артрит		Часто
Боль в спине	Нечасто	Часто	Нечасто
Спазм мышц	Нечасто	Редко	Часто
Миалгия		Нечасто	Нечасто
Боль в конечностях	Нечасто
Боль в костях		Часто
С стороны почек имочевывидныхпутей	Острая почечная недостаточность		Редко
Гематурия		Часто
Повышенная частота мочеиспускания			Нечасто
Нарушение мочевыделения			Нечасто
Ноктурия			Нечасто
Полакиурия	Нечасто
Почечная недостаточность		Редко
Инфекции мочевыводящих путей		Часто
Со стороны половой системы и молочных желез	Эректильная дисфункция/ импотенция	Нечасто		Нечасто
Гинекомастия			Нечасто
Нарушения общего характера	Астения	Нечасто	Нечасто	Часто
Боль уділянцігрудної клетки		Часто	Нечасто
Отечность	Редко	Нечасто
Утомляемость	Часто	Часто	Часто
Гриппоподобные состояния		Часто
Сонливость		Редко
Недомогание		Нечасто	Нечасто
Отек	Часто		Очень часто
Боль		Часто	Нечасто
Периферический отек	Часто	Часто
Отек мягких тканей	Часто
Результаты дополнительных исследований	Повышение уровня креатинина в крови	Нечасто	Редко
Повышение уровня креатининфосфокиназы в крови		Часто
Снижение уровня калия в крови	Нечасто
Повышение уровня мочевины в крови		Часто
Повышение уровня мочевой кислоты в крови	Нечасто
Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы в крови	Нечасто
Уменьшение массы тела			Нечасто
Увеличением массы тела			Нечасто

Сообщалось о нескольких случаях рабдомиолиза, который за время развития был связан с приемом блокаторов рецепторов ангіотензинуІІ. У пациентов, принимавших Амлодипин, сообщалось о нескольких случаях развития экстрапирамидального синдрома.

Сообщение о возможных нежелательных реакциях

Сообщение о возможных побочных реакциях после регистрации лекарственного средства играет важную роль. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением польза / риск в отношении данного лекарственного средства.

В случае возникновения нежелательных явлений, побочных реакций или в случае отсутствия терапевтического воздействия необходимо сообщить по адресу ООО «Алвоген Украина», 02660, м. Киев, Броварской проспект, 5 «Ы», тел. /факс: +38 044 517-75-00, электронный адрес

pharmacovigilance@alvogen. com

Срок годностиости. 5 лет.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 2блистеры в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Даичи Санкио Юроуп ГмбХ.

Местонахождение производителей и адрес места осуществления их деятельности.

Луитпольдштрассе 1, 85276 Пфаффенхофен, Германия.