Инструкция

для медицинского применения препарата

Сигнифор

(SIGNIFOR®)

Состав:

действующее вещество: pasireotide;

1 мл раствора содержит 0, 3, 0, 6 или 0, 9 мг пасиреотиду(в форміпасиреотиду диаспартату);

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), кислота винная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойстваи: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Гипофизарные, гипоталамические гормоны и их аналоги. Код АТСН01С B05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Пасиреотид – циклогексапептид, инъекционный аналог соматостатина. Подобно природных пептидных гормонов соматостатина-14 и соматостатина-28 (также известных как фактор, тормозящий выделение соматотропина [SRIF]) и других аналогов соматостатина, пасиреотид реализует свое фармакологическое действие путем связывания с рецепторами соматостатина. Известно пять подтипов человеческих рецепторов соматостатина: hsst1, 2, 3, 4 и 5. При нормальных физиологических условиях эти подтипы рецепторов экспрессируются в различных тканях. Аналоги соматостатина с разной мощностью связываются с рецепторами hsst (см. таблицу). Пасиреотид с высокой аффинностью связывается с четырьмя из пяти рецепторов hsst.

Таблица

Аффинность связывания соматостатина (SRIF-14), пасиреотида, октреотида и ланреотида с пятью человеческими подтипами рецепторов sst (hsst1-5)

Препарат	hsst1	hsst2	hsst3	hsst4	hsst5
Соматостатин (SRIF-14)	0, 93+0, 12	0, 15+0, 02	0, 56+0, 17	1, 5+0, 4	0, 29+0, 04
Пасиреотид	9, 3±0, 1	1, 0±0, 1	1, 5±0, 3	> 1000	0, 16±0, 01
Октреотид	280±80	0, 38±0, 08	7, 1±1, 4	> 1000	6, 3±1, 0
Лантреотид	180±20	0, 54±0, 08	14±9	230±40	17+5

Результаты представлены в виде среднего значения + среднее значение стандартной погрешности (ССП) IC50, выраженного в нмоль/л.

Фармакодинамические эффекты

Рецепторы соматостатина экспрессируются во многих тканях, особенно в нейроэндокринных опухолях, при которых наблюдается чрезмерная секреция гормонов, в том числе АКТГ при болезни Кушинга.

In vitroисследования показали, что кортикотропні опухолевые клетки, взятые у пациентов с болезнью Кушинга, демонстрируют выраженную экспрессию hsst5, тогда как рецепторы других подтипов или не экспрессируются или экспрессируются в незначительной степени. Пасиреотид связывает и активирует четыре из пяти hsst, особенно hsst5, в кортикотропних АКТГ-продуцирующих аденомах, приводя к ингибиции секреции АКТГ.

Фармакокинетика.

Всасывание

У здоровых добровольцев пасиреотид быстро всасывался, достигая максимальной плазменной концентрации Cmax в течение 0, 25-0, 5 часа. Смахта AUC были примерно пропорциональными дозе после однократного и многократного введения препарата.

Исследований с целью оценки биодоступности пасиреотида у людей не проводилось.

Распределение

У здоровых добровольцев пасиреотид широко распределялся с большим видимым объемом распределения (Vz/F > 100 литров). Распределение между клетками крови и плазмой не зависит от концентрации и показывает, что пасиреотид локализуется преимущественно в плазме крови (91 %). Связывание с белками плазмы является умеренным (88 %) и не зависит от концентрации.

На основе данных исследованийin vitroпасиреотид является субстратом ефлюксного транспортера Р-гликопротеина. На основе данных исследованийin vitroпасиреотид не является субстратом ефлюксного транспортера BCRP (протеин, резистентный к терапии рака молочной железы) и інфлюксних транспортеров ОСТ1 (транспортер органических катионов 1), ОАТР (полипептид, транспортуює органические анионы) 1В1, 1В3 или 2В1. В терапевтических дозах пасиреотид также не является ингибитором UGT1A1, OATP, 1B1 или 1B3, P‑gp, BCRP, MRP2 и BSEP.

Биотрансформация

Пасиреотид является высокостабильным в метаболическом отношении. Данные исследованийin vitroсвидетельствуют, что пасиреотид не является субстратом, ингибитором или индуктором любых основных ферментов CYP450. У здоровых добровольцев пасиреотид преимущественно находят в неизмененном виде в плазме крови, моче и кале.

Вывод

Пасиреотид выводится преимущественно путем печеночного клиренса (билиарная экскреция) с незначительным участием почечного пути выведения. В исследовании ADME (всасывание, распределение, метаболизм, выведение) у людей 55, 9±6, 63 % радиоактивной дозы восстанавливалось в течение первых 10 дней после введения, включая 48, 3±8, 16 % радиоактивности в кале и 7, 63±2, 03 % в моче.

Пасиреотид демонстрирует низкий клиренс (CL/F~7, 6 л/ч) у здоровых добровольцев и ~3, 8 л/ч у пациентов с болезнью Кушинга. На основе коэффициента кумуляции AUC рассчитан эффективный период полувыведения T1/2eff у здоровых добровольцев был примерно 12 часов.

Линейность и зависимость от времени

У пациентов с болезнью Кушинга пасиреотид демонстрирует линейную и независимую от времени фармакокинетику в диапазоне доз от 0, 3 мг до 1, 2 мг 2 раза в сутки. Популяционный фармакокинетический анализ предполагает, что 90% равновесное состояние у пациентов с болезнью Кушинга по показателям Cmax и AUC достигается через 1, 5 и 15 дней соответственно.

Пациенты с нарушением функции почек

Почечный клиренс играет минимальную роль в выведении пасиреотида у людей. В клиническом исследовании однократная подкожная доза пасиреотиду 900 мкг у пациентов с почечной дисфункцией, легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек или болезнью почек в терминальной стадии (ESRD) не оказывала значимого влияния на общую плазменную экспозицию пасиреотиду. Плазменная экспозиция несвязанного пасиреотиду (AUCinf, u) увеличилась у пациентов с нарушением функции почек (легкий: 33%; умеренный: 25%, тяжелый: 99%, ESRD: 143%) по сравнению с пациентами в контрольной группе.

Пациенты с нарушением функции печени

В клиническом исследовании с участием пациентов с нарушением функции печени (классы А, В и С за Чайлдом – Пью) статистически значимое различие было выявлено у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени (класс В и С за Чайлдом – Пью). У пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени Aucinf выросла на 60% и 79 %, Cmax – на 67% и 69 %, а CL/F снижался на 37% и 44% соответственно.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Установлено, что возраст был ковариатом в популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с болезнью Кушинга. С увеличением возраста наблюдалось уменьшение общего клиренса и рост фармакокинетического экспозиции. При исследовании возрастного диапазона 18-73 года ожидается, что площадь под кривой в состоянии равновесия для одного дозового интервала 12 часов (AUCss) колеблется с 86 % до 111 % от таковой для типичного пациента в возрасте 41 год. Такое изменение является умеренным и рассматривается как имеющее минимальное значение учитывая широкий возрастной диапазон, в рамках которого наблюдался эффект.

Данные о пациентах с болезнью Кушинга в возрасте от 65 лет являются ограниченными, но не свидетельствуют ни о каких клинически значимых различиях по безопасности и эффективности по сравнению с младшими пациентами.

Демографические характеристики

Популяционный фармакокинетический анализ Сигніфору свидетельствует, что расовая принадлежность и пол не влияют на фармакокинетические показатели препарата.

Установлено, что масса тела была ковариатой в популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с болезнью Кушинга. Прогнозируется, что для диапазона 60-100 кг уменьшение Aucss с увеличением веса составит примерно 27%, что оценивается как умеренное и имеет минимальное клиническое значение.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение взрослых пациентов с болезнью Кушинга, у которых хирургическое вмешательство не является оптимальным или было неудачным.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу, к лактозе или к любому из вспомогательных веществ. Тяжелое нарушение функции печени (класс С по Чайлду – пью).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ожидаемое фармакокинетическое взаимодействие, обусловливающее влияние на пасиреотид

В исследованияхin vitroпоказано, что пасиреотид является субстратом Р-гликопротеина. Поэтому существует возможность, что мощные ингибиторы Р-гликопротеина, например кетоконазол, циклоспорин, верапамил, кларитромицин повышают концентрацию пасиреотиду, но клиническое значение этого возможного эффекта неизвестно.

Влияние ингибитора Р-гликопротеина на фармакокинетику подкожно введенного пасиреотиду был испытан в исследовании взаимодействия при совместном введении верапамила у здоровых добровольцев. Никаких изменений уровня пасиреотида не наблюдалось.

Ожидаемое фармакокинетическое взаимодействие, обусловливающее влияние на другие лекарственные средства

Пасиреотид может снижать относительную биодоступность циклоспорина. При одновременном применении пасиреотиду и циклоспорина может потребоваться коррекция дозы циклоспорина с целью поддержания терапевтической концентрации.

Ожидаемые фармакодинамические взаимодействия

Лекарственные средства, пролонгирующие интервал QT

Пасиреотид следует применять с осторожностью пациентам, которые одновременно принимают лекарственные средства, пролонгирующие інтервалQT, такими как антиаритмические средства класса Іа (например хинидин, прокаинамид, дизопирамид), антиаритмические средства класса III (например амиодарон, дронедарон, соталол, дофетилид, ибутилид), некоторые антибактериальные средства (внутривенный эритромицин, инъекции пентамідину, кларитромицин, моксифлоксацин), некоторые антипсихотические средства (например, хлорпромазин, тиоридазин, флуфеназин, пимозид, галоперидол, тіаприд, амисульприд, сертиндол, метадон), некоторые антигистаминные средства (например терфенадин, астемизол, мизоластин), антималярийные средства (например, хлорохин, галофантрин, люмефантрин), некоторые антигрибковые средства (кетоконазол, за исключением шампуня).

Лекарственные средства, вызывающие брадикардию

Клинический мониторинг сердечного ритма, особенно в начале лечения, рекомендуется пациентам, которые получают пасиреотид одновременно с лекарственными средствами, вызывающими брадикардию, такие как бета-блокаторы (например, метопролол, картеолол, пропранолол, соталол), антихолинергические средства (например іпратропіум бромид, оксибутинин), некоторые блокаторы кальциевых каналов (например, верапамил, дилтиазем, бепридил), антиаритмические средства.

Инсулин и противодиабетические лекарственные средства

Коррекция дозы (снижение или повышение) инсулина и противодиабетических лекарственных средств (например метформина, лираглутида, вилдаглиптина, натеглинида) может требоваться при одновременном применении с пассиреотидом.

Особенности применения.

Метаболизм глюкозы

Во время приема пасиреотиду у здоровых добровольцев и пациентов часто наблюдались изменения уровня глюкозы в крови (гипергликемия, реже – гипогликемии).

Степень гипергликемии был выше у пациентов с предіабетичними состояниями или установленным сахарным диабетом. На протяжении основных исследований уровни HbA1c значительно росли и стабилизировались, но не возвращались к исходным значениям. Сообщалось о большее количество случаев прекращения лечения и более высокий уровень тяжелых побочных реакций вследствие гипергликемии у пациентов, которые применяли дозы 0, 9 мг дважды в сутки.

Развитие гипергликемии связано с уменьшением секреции инсулина (особенно в период после приема дозы) и инкретиновых гормонов (а именно, глюкагоноподобного пептида-1 [ГПП-1] и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида [ГИП]).

Состояние гликемии (глюкоза плазмы крови натощак/гемоглобин А1с[ГПН/НА1с]) следует оценить до начала лечения пасиреотидом. Мониторинг ГПН / А1сотягом лечение следует проводить согласно имеющихся рекомендаций. Самомониторинг глюкозы крови и / или оценку ГПН следует выполнять каждую неделю в течение первых 2-3 месяцев и периодически спустя, в соответствии с клинической практикой. Кроме того, следует выполнить мониторинг ГПН через 4 недели и гемоглобина А1счерез 3 месяца после окончания лечения.

Если у пациента на фоне приема Сигнифора развивается гипергликемия, рекомендуется начать или откорректировать противодиабетическое лечение согласно существующим рекомендациям для контроля гипергликемии. Если неконтролируемая гипергликемия продолжается, несмотря на соответствующее медикаментозное лечение, следует уменьшить дозу Сигніфору или прекратить лечение Сигніфором.

Пациенты с болезнью Кушинга и плохим гликемическим контролем (определенным по значению HbA1c > 8% на фоне противодиабетической терапии) могут иметь повышенный риск развития тяжелой гипергликемии и сопутствующих осложнений. У пациентов с плохим гликемическим контролем контроль диабета и мониторинг следует усилить до начала и в течение терапии пасиреотидом.

Печеночные тесты

У пациентов, принимавших пасиреотид, обычно наблюдалось незначительное транзиторное повышение уровня аминотрансфераз. Также наблюдались редкие случаи одновременного повышения аланинаминотрансферазы (АЛТ) выше 3 Х ВГН (верхняя граница нормы) и билирубина выше 2 Х ВГН (верхняя граница нормы). Рекомендуется мониторинг функции печени до начала лечения пасиреотидом и после одного, двух, четырех и двенадцати недель на протяжении лечения, что не сопровождалось повышением уровня общего билирубина в сыворотке крови. В дальнейшем мониторинг функции печени следует выполнять по клиническим показаниям.

Пациентам, у которых развилось повышение уровня трансаминаз, следует провести повторное определение функции печени для подтверждения полученных результатов. Если результаты подтверждены, то такие пациенты подлежат частому мониторингу функции печени до возвращения значений к уровням, которые были до лечения. Терапию пасиреотидом следует прекратить, если у пациента развилась желтуха или другие признаки клинически значимой дисфункции печени, в случае устойчивого повышения АСТ или АЛТ 5 Х ВГН или выше, или АЛТ или АСТ выше АЛТ 3 Х ВГН одновременно с повышением билирубина выше АЛТ 2 Х ВГН. После прекращения терапии пасиреотидом следует проводить мониторинг пациентов до исчезновения симптомов. Лечение не следует возобновлять.

Явления, связанные с сердечно-сосудистой системой

Сообщалось о случаях брадикардии при применении пасиреотида. Тщательный мониторинг рекомендуется у пациентов с сердечными заболеваниями и/или факторами риска брадикардии, такими как клинически значимая брадикардия или острый инфаркт миокарда в анамнезе, сердечные блокады высокой степени, застойная сердечная недостаточность (класс III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации – NYHA), нестабильная стенокардия, устойчивая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков. Может возникнуть потребность в коррекции дозы лекарственных средств, например, бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов или лекарственных средств, предназначенных для контроля электролитного баланса.

В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев было показано, что пасиреотид удлинял интервал QT на ЭКГ. Клиническое значение такого удлинения неизвестно.

В клиническом исследовании наблюдался интервал QTcF > 500 мс. Эти эпизоды были спорадическими и одиночными и не имели клинических последствий. Эпизодов тахикардии типа «пируэт» не наблюдалось ни в одном из этих исследований или клинических исследованиях, проводимых в других группах пациентов.

Пасиреотид следует с осторожностью и с учетом пользы/риска применять пациентам, которые имеют значительный риск развития удлинения интервала QT, а именно:

- с врожденным синдромом длительного интервала QT;

- с неконтролируемыми или значимыми сердечными заболеваниями, в том числе с недавно перенесенным инфарктом миокарда, застойной сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией или клинически значимой брадикардией;

- тем, кто принимает антиаритмические лекарственные средства или другие препараты с известной способностью вызывать удлинение интервала QT;

- с гипокалиемией и / или гипомагниемией.

Желательно осуществлять мониторинг влияния на интервал QTс, а также рекомендуется провести ЭКГ до начала терапии Сигніфором через одну неделю после начала лечения и впоследствии при наличии клинических показаний. Гипокалиемию и/или гипомагниемию необходимо откорректировать до приема Сигніфору и в дальнейшем проводить соответствующий периодический мониторинг во время лечения.

Гипокортизолизм

У пациентов с болезнью Кушинга лечение Сигніфором приводит к быстрому угнетению секреции АКТГ (адренокортикотропного гормона). Быстрое полное или почти полное подавление АКТГ может приводить к снижению уровня циркулирующего кортизола и, вероятно, до транзиторного гіпокортизолізму/гіпоадреналізму.

Таким образом, необходимо проводить мониторинг и инструктировать пациентов относительно проявлений и симптомов, ассоциированных с гіпокортизолізмом (например, слабость, утомляемость, анорексия, тошнота, рвота, артериальная гипотензия, гиперкалиемия, гипонатриемия, гипогликемия). В случаях подтвержденного гіпокортизолізму может возникнуть необходимость во временной заместительной терапии с применением экзогенных стероидов (глюкокортикоидов) и/или уменьшении дозы или перерыве в терапии Сигніфором.

Желчный пузырь и связанные явления

Холелитиаз является установленной нежелательной реакцией, что ассоциируется с длительным применением аналогов соматостатина, и о которой часто сообщалось в клинических исследованиях пасиреотиду. Поэтому рекомендуется ультразвуковое обследование желчного пузыря до и с 6 - и 12-месячным интервалами во время терапии Сигніфором. Наличие желчных камней у пациентов, принимающих Сигнифор, протекает преимущественно асимптоматически; камни с клиническими проявлениями следует лечить в соответствии со стандартами клинической практики.

Гормоны гипофиза

Поскольку фармакологическое действие пасиреотиду имитирует действие соматостатина, нельзя исключать вероятность ингибиции гипофизарных гормонов, других, чем АКТГ. Таким образом, необходимо осуществлять мониторинг функции гипофиза (например, уровня ТТГ/ свободного Т4, гормона роста/инсулиноподобного фактора роста 1) до и периодически во время терапии Сигнифором в соответствии с клиническими стандартами.

Влияние на репродуктивную функцию у женщин

Терапевтический эффект уменьшения или нормализации уровня кортизола в сыворотке крови у женщин с болезнью Кушинга может восстанавливать репродуктивную функцию. Пациенткам детородного возраста следует рекомендовать использовать соответствующие средства контрацепции во время лечения препаратом Сигнифор.

Нарушение функции почек

Из-за повышения экспозиции несвязанного лекарственного средства Сигнифор следует применять с осторожностью пациентам с тяжелым нарушением функции почек или болезнью почек в терминальной стадии.

Содержание натрия

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, итак, препарат считается свободным от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Достаточных данных по применению пассиреотида у беременных женщин нет. Испытания на животных показали репродуктивную токсичность. Сигнифор не следует применять в течение беременности и женщинам детородного возраста, которые не используют средства контрацепции.

Период кормления грудью

Неизвестно, выделяется ли пасиреотид в грудное молоко человека. Во время лечения Сигнифором кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

Исследования на крысах показали влияние на репродуктивные параметры у самок. Клиническая значимость этих эффектов для людей неизвестна.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пасиреотид не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам следует посоветовать быть осторожными при управлении транспортными средствами или работе с механизмами, если они чувствуют усталость или головную боль в течение лечения Сигнифором.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Рекомендуемая начальная доза Сигніфору для взрослых составляет 0, 6 мг в виде подкожных инъекций дважды в сутки.

Через два месяца после начала терапии Сигнифором пациентов необходимо обследовать, чтобы оценить клиническую пользу. Пациенты, у которых отмечается клинически значимое уменьшение уровня свободного кортизола мочи [ВКС], должны продолжать прием Сигнифора до тех пор, пока лечение будет приносить пользу. Повышение дозы до 0, 9 мг можно рассмотреть на основе ответа на лечение, если длительное применение дозы 0, 6 мг хорошо переносилось пациентом. Если у пациентов не наблюдается ответа на терапию Сигніфором после двух месяцев лечения, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Контроль нежелательных реакций в течение лечения может требовать временного уменьшения дозы Сигніфору. Рекомендуется уменьшение дозы на 0, 3 мг дважды в сутки.

Если прием дозы Сигнифора пропущен, следует вводить следующую по графику дозу. Не нужно принимать двойную дозу для восполнения пропущенной.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Данные по применению Сигнифора пациентам в возрасте от 65 лет ограничены, но доказательств, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы у таких пациентов, нет.

Нарушение функции почек

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Нарушение функции печени

Коррекция дозы у пациентов с легким нарушением функции печени не нужна (класс а по Чайлд-пью). Рекомендуемая начальная доза для пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлду – пью) составляет 0, 3 мг дважды в сутки. Максимальная рекомендуемая доза для этих пациентов составляет 0, 6 мг два раза в день. Сигнифор не следует применять пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлду – пью).

Способ применения

Сигнифор предназначен для подкожного введения самим пациентом. Врач или медицинская сестра должны проинструктировать пациентов о том, как подкожно вводить Сигнифор.

Следует избегать инъекций в том же месте в течение двух последовательных инъекций. Не следует использовать участки с признаками воспаления или раздражения. Местами, которым отдается предпочтение при выполнении подкожных инъекций, является верхняя часть бедра и живота (за исключением пупка или линии талии).

Более подробно об обращении с препаратом см. рисунки ниже.

Прежде чем перейти к шагу 1, протрите выбранное место инъекции тампоном, смоченным спиртом.

Шаг 1

Сигнифор, раствор для инъекций, находится в ампуле, которую легко открыть. Постучите по ампуле пальцем для того, чтобы убедиться, что при открытии в верхней части ампулы отсутствует жидкость.

Шаг 2

Откройте ампулу, отломив верхнюю часть ампулы по линии, обозначенной на шейке. После открытия расположите ампулу вертикально на чистой ровной поверхности.

Шаг 3

Возьмите стерильный шприц и присоедините иглу к нему. Снимите колпачок с иглы.

Шаг 4

Введите иглу в ампулу и потяните поршень таким образом, чтобы отсосать все содержимое ампулы в шприц.

Шаг 5

Держите шприц в одной руке между двумя пальцами, большой палец расположите на нижней части поршня. Постучите по шприцу пальцами, чтобы исчезли пузырьки воздуха. Убедитесь, что нет пузырьков воздуха в шприце, нажимая на поршень до появления первой капли на кончике иглы.

Не прикасайтесь к игле. Теперь вы готовы к введению препарата.

Шаг 6

Осторожно возьмите кожу в месте инъекции в складку и, держа иглу под углом примерно 45 градусов (как показано на рисунке), введите ее в место инъекции.

Потяните слегка за поршень, чтобы убедиться, что кровеносные сосуды не были проколоты. Если вы видите кровь в шприце, удалите иглу и введите ее в другое место для инъекции.

Шаг 7

Сохраняя кожную складку, медленно надавите на поршень книзу, пока весь раствор не будет введен. Держите поршень в нажатом состоянии и удерживайте шприц на месте в течение 5 секунд.

Шаг 8

Медленно отпустите кожную складку и осторожно вытяните иглу. Наденьте колпачок на иглу.

Шаг 9

Сразу утилизируйте использованный шприц и иглу в контейнер для острых предметов или в жесткий закрытый контейнер для отходов. Неиспользованный продукт или отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Препарат не применяют детям (в возрасте до 18 лет).

Передозировка.

В исследовании с участием здоровых добровольцев применялись дозы до 2, 1 мг дважды в сутки, при этом нежелательной реакцией, которая наблюдалась с высокой частотой, была диарея.

В случае передозировки рекомендуется начать соответствующее поддерживающее лечение, что определяется клиническим состоянием пациента и проводится до исчезновения симптомов.

Побочные реакции.

В ходе исследований II и III фазы всего 201 пациент с болезнью Кушинга получал Сигнифор. Профиль безопасности Сигнифора соответствует данным относительно препаратов класса аналогов соматостатина, за исключением частоты гипокортизолизма и степени гипергликемии.

Приведенные ниже данные получены при применении Сигнифора 162 пациентам с болезнью Кушинга в рамках исследования фазы III. Пациенты на момент включения в исследование были рандомизированы в группу приема 0, 6 мг или 0, 9 мг препарата Сигнифор дважды в сутки. Средний возраст пациентов составлял около 40 лет, а большинство пациентов (77, 8 %) были женщинами.

Большинство (83, 3 %) пациентов имели персистирующую форму или рецидив болезни Кушинга и нескольким (≤5 %) пациентам в каждой группе лечения предварительно проводили облучение гипофиза. Медиана экспозиции препарата до даты завершения сбора данных первичного анализа эффективности и безопасности составляла 10, 37 месяца (0, 03 – 37, 8), при этом по меньшей мере шестимесячная экспозиция отмечалась у66,0 % пациентов.

Нежелательные реакции степени 1 и 2 отмечались у 57, 4% пациентов. Нежелательные реакции степени 3 наблюдались у 35, 8% пациентов, а нежелательные реакции степени 4 – У 2, 5% пациентов. Нежелательные реакции степени 3 и 4 чаще всего были связаны с гипергликемией. Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота ≥10 %) были диарея, тошнота, боли в животе, холелитиаз, реакции в месте инъекции, гипергликемия, сахарный диабет, утомляемость и повышение уровня гликозилированного гемоглобина.

Побочные реакции приведены в соответствии с основными классами систем органов по медицинскому словарю для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). В пределах каждого класса систем органов НР распределено по частоте. В пределах каждой группы по частоте НР представлены в порядке уменьшения серьезности. Частота определена следующим образом: очень частые (≥ 1/10); частые (≥ 1/100 до < 1/10); нечастые (≥ 1/1000 до < 1/100).

_____________________________________________________________________________________

Со стороны крови и лимфатической системы

Частые Анемия

Со стороны эндокринной системы

Частые Адреналовая недостаточность

Расстройства обмена веществ и питания

Очень часты гипергликемия, сахарный диабет

Частые сниженный аппетит, сахарный диабет II типа

Со стороны нервной системы

Частые головные боли

Со стороны сердца

Частые синусовая брадикардия, пролонгация QT

Со стороны сосудов

Частые артериальная гипотензия

Со стороны пищеварительного тракта

Очень частые диарея, боль в животе, тошнота

Частые рвоты, боль в верхних отделах живота

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень частые Холелитиаз

Со стороны кожи и подкожных тканей

Частые алопеция, зуд

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Частые миалгия, артралгия

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата

Очень частые реакции в месте инъекции, утомляемость

Отклонения от нормы, выявленные в результате анализов

Очень частые повышения уровня гликозилированного гемоглобина

Частые повышения уровня гамма-глутаматтрансферазы,

повышение уровня аланинаминотрансферазы,

повышение уровня липазы, повышение уровня глюкозы крови, повышение уровня амилазы крови, удлинение протромбинового времени

_______________________________________________________________________________________

Описание отдельных нежелательных реакций

Расстройства обмена глюкозы

Наиболее частым отклонением от нормы лабораторных показателей степени 3 (23, 2 % пациентов) у пациентов с болезнью Кушинга, которые принимали участие в исследовании фазы III, было повышение уровня глюкозы. Средний уровень глюкозы в плазме крови натощак часто рос в течение первого месяца лечения, а в последующие месяцы снижался и стабилизировался. Показатели уровня глюкозы в плазме крови натощак и HbA1c обычно снижались в течение 28 суток после прекращения лечения пассиреотидом, но оставались выше исходных значений. Данные длительного наблюдения отсутствуют. В течение применения Сигніфору сообщалось об одном случае кетоза и один случай кетоацидоза.

Рекомендуется мониторинг уровня глюкозы в крови у пациентов, применяющих Сигнифор.

Расстройства со стороны пищеварительного тракта

При лечении Сигнифором часто сообщалось о расстройствах со стороны пищеварительного тракта. Эти явления были обычно низкой степени тяжести, не требовали вмешательства и проходили при продолжении лечения.

Реакции в месте инъекции

Сообщалось о реакции в месте инъекции у 13, 6% пациентов, принимавших участие в исследовании фазы III при болезни Кушинга. Явления, которые наблюдались чаще всего, были местная боль, эритема, гематома, кровоизлияние и зуд. Эти явления спонтанно проходили, не требуя вмешательства.

Печеночные ферменты

Сообщалось о транзиторное повышение уровня печеночных ферментов на фоне применения аналогов соматостатина, также наблюдалось у пациентов, которые принимали пасиреотид в ходе клинических исследований. Повышение в основном было асимптоматическим, незначительным и обратимым при продолжении лечения. Зафиксирована несколько случаев одновременного повышения уровня АЛТ более 3 х ВМН и билирубина более 2 х ВМН. Все случаи одновременного повышения наблюдались в течение 10 дней с момента начала лечения препаратом Сигнифор. Пациенты выздоровели без клинических последствий, а показатели функции печени не вернулись к исходным значениям после отмены лечения.

Рекомендуется мониторинг уровня печеночных ферментов до и во время лечения Сигнифором в соответствии с клиническими стандартами.

Ферменты поджелудочной железы

У пациентов, принимавших пасиреотид в ходе клинических исследований, наблюдалось асимптоматическое повышение уровня липазы и амилазы. Повышение было преимущественно незначительное и имело обратимый характер при продолжении лечения. Панкреатит является неблагоприятной реакцией, связанной с применением аналогов соматостатина, из-за наличия связи между желчнокаменной болезнью и острым панкреатитом.

Несовместимость.

Не смешивать с любыми другими лекарственными средствами.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 1 мл раствора для инъекций в ампуле. По 6 ампул в картонной коробке.

По 5 или 10 коробок в пачке из картона.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария.

Novartis Pharma Stein AG, Switzerland.

Месторасположение.

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария.

Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.

Дата последнего просмотра.