СОФГЕН таблетки 400 мг

Гетеро Лабз Лимитед

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

СОФГЕН

(SOFGEN)

Состав:

действующее вещество: Софосбувир;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 400 мг софосбувира;

вспомогательные вещества: маннит, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, Opadry II orange 85F530007((спирт поливиниловый (E 1203), макрогол (Е 1521), тальк (E553b), титана диоксид (Е 171), желтый закат FCF (Е 110).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжевого цвета, овальной формы, со скошенным краем, двояковыпуклые, с надписью «Н» с одной стороны и «S14» – с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства прямого действия.

Код АТХ J05A Р08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Софосбувир-пангенотипический ингибитор РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С, которая является важной для репликации вируса. Софосбувір – нуклеотидная депо-форма, которая после участия в внутриклеточном обмене веществ формирует фармакологически активный уридинаналоговий трифосфат (GS-461203), который можно ввести в РНК вируса гепатита С NS5B полимеразой, и действует, как агент, который обрывает цепь. В биохимическом анализе GS-461203 інгібував полимеразную активность рекомбинанта NS5B у вируса гепатита С генотипов 1b, 2a, 3a и 4a со значениями 50 % ингибиторной концентрации (IC50) в пределах 0, 7-2, 6 мкМ. GS - 461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК-и РНК-полимераз человека, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Противовирусное действие

В анализах репликации HCV величины эффективной концентрации (EC50) суфосбувіру против полноразмерных репліконів генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a составляли 0, 04, 0, 11, 0, 05, 0, 05 и 0, 04 мкМ соответственно, а величины EC50 софосбувіру против гибридных репліконів 1b, которые кодируют NS5B с генотипа 2b, 5a или 6a, составляли от 0, 014 до 0, 015 мкМ. Средняя ± SD ЕС50софосбувіру против гибридных репліконів, которые кодируют последовательности NS5B из клинических штаммов, составляла 0, 068 ± 0, 024 мкМ для генотипа 1a (n = 67), 0, 11 ± 0, 029 мкМ для генотипа 1b (n = 29), 0, 035 ± 0, 018 мкМ для генотипа 2 (n = 15) и 0, 085 ± 0, 034 мкМ для генотипа 3a (n = 106). В этих анализах противовирусное действие софосбувираin vitroпротив менее распространенных генотипов 4, 5 и 6 была похожей на ту, которая наблюдалась относительно генотипов 1, 2 и 3.

Наличие 40% сыворотки крови человека не оказало влияния на противовирусное действие Софосбувира на HCV.

Устойчивость

Клеточная культура. Реплікони HCV с пониженной чувствительностью к софосбувіру было выбрано в культуре клетки для многих генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичной NS5B заменой S282T во всех генотипах репликонов анализа. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах 8 генотипов обеспечил 2-18-кратное снижение чувствительности к софосбувиру и уменьшение возможности вирусной репликации на 89-99% по сравнению с соответствующим диким типом. В биохимических анализах рекомбинант NS5B полимеразы из генотипов 1B, 2A, 3a и 4A, который выражает замену S282T, показал пониженную чувствительность к GS‑461203 по сравнению с соответствующими дикими типами.

Клинические исследования. В объединенном анализе из 991 пациента, принимавших Софосбувир в фазе 3 исследования, 226 пациентов прошли отбор для анализа устойчивости в отношении вирусологической неэффективности и раннего прекращения приема препарата, они имели РНК HCV > 1000 МЕ/мл. После начальные последовательности NS5B были доступны для 225 из 226 пациентов с данным глубокого секвенирования (отсев анализа 1 %) от 221 из этих пациентов. Замена S282T, связанная с устойчивостью к софосбувиру, не была обнаружена ни у одного из этих пациентов при глубоком секвенировании или секвенировании популяции. Замена S282T в NS5B была обнаружена у одного пациента, получавшего монотерапию Софосбувиром в фазе 2 исследования. Этот пациент имел < 1 % HCV S282T на начальной стадии и S282T (> 99 %) на четвертой неделе после лечения, что дало 13, 5 кратную смену в ЕС50софосбувіру и уменьшило возможность вирусной репликации. Замена S282T вернулась к дикому типу в течение следующих 8 недель и больше не была обнаружена глубоким секвенированием на 12-й неделе после лечения.

Две замены NS5B (L159F и V321A) было обнаружено в повторных образцах, взятых после лечения, из многих генотипов трех пациентов, инфицированных HCV в фазе 3 клинических исследований. Никаких изменений фенотипической чувствительности к софосбувиру или рибавирину не было обнаружено у изолированных пациентов с этими заменами. К тому же, замены S282R и L320 были обнаружены во время лечения глубоким секвенированием у пациента до пересадки с частичным реагированием на лечение. Клиническая важность этих открытий неизвестна.

Влияние начальных полиморфизмов HCV на результат лечения

Начальные последовательности NS5B было получено для 1292 пациентов в фазе 3 исследования с помощью секвенирования популяции, и замену S282T не было выявлено ни у одного пациента с наличием начальной последовательности. Во время оценивания анализа влияния начальных полиморфизмов на результат оценки не было выявлено статистически значительной связи между наличием варианта NS5B HCV в начале и после лечения.

Перекрестная устойчивость

Репликоны HCV, которые выражают замену S282T, связанную с устойчивостью к софосбувиру, были полностью чувствительны к другим классам противовирусных агентов HCV. Софосбувир сохранял активность против замен NS5B, - L159F и L320F, связанных с устойчивостью к другим ингибиторам нуклеозида. Софосбувир был полностью активным против замен, связанных с устойчивостью к другим противовирусным средствам прямого действия с различными механизмами действия, такими как ненуклеозидные ингибиторы NS5B, ингибиторы протеазы NS3 и ингибиторы NS5A.

Фармакокинетика.

Софосбувир-нуклеотидная депо-форма, которая интенсивно участвует в обмене веществ. Активный метаболит формируется в гепатоцитах и не обнаруживается в плазме крови. Главный (> 90 %) метаболит GS-331007 является неактивным. Он формируется секвентными и параллельными путями, ведущими к образованию активного метаболита.

Абсорбция

Фармакокинетические свойства софосбувира и главного циркулирующего метаболита GS-331007 оценивались у здоровых взрослых пациентов и пациентов с хроническим гепатитом C. После перорального приема Софосбувир быстро всасывался, а наибольшую концентрацию в плазме крови было обнаружено через ~0, 5-2 часа после приема дозы независимо от ее уровня. Наибольшую концентрацию GS-331007 в плазме крови было обнаружено через 2-4 часа после приема дозы. На основе фармакокинетического анализа популяции у пациентов с генотипами 1-6 инфекции HCV (n = 986), стационарную AUC0-24 для софосбувіру и GS-331007 была 1010 нг•ч/мл и 7200 нг•ч/мл соответственно. Что касается здоровых пациентов (n = 284), то Софосбувир и GS-331007 AUC0-24 были на 57% выше и на 39% ниже соответственно, чем у пациентов, инфицированных HCV.

Влияние пищи. Согласно условиям диеты, прием одной дозы софосбувира с обычной, с высоким содержанием жиров пищей замедлил скорость всасывания софосбувира. Объем всасывания софосбувира был увеличен примерно в 1,8 раза с незначительным воздействием на максимальную концентрацию. Действие GS-331007 не изменилось в случае приема пищи с высоким содержанием жиров.

Распространение

Софосбувір не является субстратом для транспортеров всасывание лекарственных средств, которые действуют на печень, полипептидов, транспортирующих органические анионы (OATP) 1B1 или 1B3, и транспортеров органических катионов (OCT) 1. Относительно активной трубчатой секреции, GS-331007 не является субстратом для почечных транспортеров, транспортеров органических анионов (OAT) 1 или 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP или MATE1 включительно. Софосбувір и GS-331007 не являются ингибиторами транспортеров лекарственных средств P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Софосбувир примерно на 85 % связывается с протеинами плазмы человека (данныеex vivo) и эта связь не зависит от концентрации препарата вне диапазона 1-20 мкг/мл. Связь GS-331007 с протеинами плазмы человека была минимальной. После одной дозы 400 мг [14C]-софосбувира у здоровых пациентов отношение радиоактивности14с крови к плазме составляло примерно 0, 7.

Биотрансформация

Софосбувір активно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога, трифосфата GS-461203. В пути метаболической активации принадлежит последовательный гидролиз части эфира карбоновой кислоты, которая катализируется человеческим катепсином A (CatA) или карбоксилестеразою 1 (CES1), и отщепление фосфорамідату протеином, который связывает трехвалентное гістидиннуклеотид 1 (HINT1), что сопровождается фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирования приводит к формированию метаболита нуклеозида GS-331007, который невозможно эффективно рефосфорилювати и которому не хватает активности антител к HCVin vitro. Софосбувір и GS-331007 не являются субстратами или ингибиторами фермента UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

После одной пероральной дозы 400 мг [14C]-софосбувира, софосбувира и GS-331007, отвечающих за примерно 4 и > 90% систематического воздействия материалов-производных препарата (сумма AUC софосбувира и его метаболитов, скорректированная на молекулярную массу) соответственно.

Выведение из организма

После 1 пероральной дозы 400 мг [14C]-софосбувіру среднее выведения дозы в среднем составило более 92 %, что состояли примерно из 80 %, 14 % и 2, 5 %, что выводятся с мочой, калом и выдыхаемым воздухом. Большинство дозы софосбувира, которая выводилась с мочой в виде GS-331007 (78%), тогда как 3,5 % – в виде софосбувира. Эта информация указывает на то, что очищение почками – основной путь выведения GS-331007 и большая его часть активно выделяется. В среднем период полураспада софосбувира и GS-331007 длился 0, 4 и 27 часов соответственно.

Линейность / нелинейность

Линейность дозы софосбувира и его основного метаболита, GS-331007, была оценена у здоровых пациентов, придерживающихся диеты. Значения AUC софосбувира и GS-331007 почти пропорциональны доз при приеме дозами от 200 до 400 мг.

Возраст, пол и раса

Никаких клинически значимых фармакокинетических различий в соответствии с полом или расой не было обнаружено для софосбувира и GS-331007.

Фармакокинетика софосбувира и GS 331007 у детей не исследовалась.

Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных HCV, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (19-75 лет) возраст не имел клинического эффекта на влияние софосбувіру и GS-331007. В клинических исследованиях приняло участие 65 пациентов в возрасте от 65 лет. Скорость реагирования, наблюдаемая у пациентов старше 65 лет, была такой же, как и у младших пациентов.

Нарушение функции почек

Фармакокинетику софосбувіру было исследовано у пациентов, не инфицированных HCV, со слабым (рШКФ ≥ 50 и < 80 мл/мин/1, 73 м2), средним (рШКФ ≥ 30 и < 50 мл/мин/1, 73 м2), тяжелым нарушением функции почек (рШКФ < 30 мл/мин/1, 73 м2) и пациентов с хронической почечной недостаточностью, требующей гемодиализа, после приема одной дозы 400 мг софосбувіру. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рШКФ > 80 мл/мин/1, 73 м2) AUC0-infсофосбувіру была на 61 %, 107 % и 171 % больше в случае слабого, среднего и тяжелого нарушения, AUC0-infGS-331007 была на 55 %, 88 % и 451 % больше соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальным функционированием почек AUC0-infсофосбувіру была на 28 % больше в случае приема дозы софосбувіру за 1 час до гемодиализа и больше на 60 %, когда дозу принимали за 1 час после него. AUC0-inf GS-331007 у пациентов с хронической почечной недостаточностью невозможно достоверно определить. Хотя данные указывают на влияние GS-331007 как минимум в 10 и 20 раз больше в случае хронической почечной недостаточности по сравнению со здоровыми пациентами, если Софосбувир принимали за 1 час до и за 1 час после гемодиализа соответственно.

Гемодиализ может эффективно вывести (53 % коэффициент очистки) главный циркулирующий метаболит GS-331007. Во время 4-часовой процедуры гемодиализа было выведено примерно 18 % принятой дозы. Для пациентов с легким и средним нарушением почек не требуется корректировка дозы. Безопасность софосбувира не была оценена для пациентов с тяжелым нарушением функции почек или хронической почечной недостаточностью (см. раздел «Особые предостережения»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику софосбувира изучали после 7-дневного применения 400 мг дозы софосбувира пациентам, инфицированным HCV, со средней и тяжелой печеночной недостаточностью (класс B и C по классификации Чайлда‒пью‒Туркота). По сравнению с пациентами с нормальным функционированием печени AUC0-24софосбувіру была на 126 % и 143 % больше в случае средней и тяжелой печеночной недостаточности, а AUC0-24 GS-331007 была на 18 % и 9 % больше соответственно. Популяционный фармакокинетический анализ с участием пациентов, инфицированных HCV, показал, что цирроз не имел клинического эффекта на влияние софосбувіру и GS-331007. Для пациентов с легким, средним и тяжелым нарушением функции печени не рекомендуется корректировать дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетическая / фармакодинамическая связь

Эффективность в плане быстрой вирусной реакции оказалась связанной с воздействием софосбувіру и GS-331007. Однако ни один из этих показателей не был избран как общий суррогатный маркер эффективности (SVR12) по терапевтической дозы 400 мг.

Данные доклинических исследований безопасности.

В ходе повторных исследований токсичности дозы на крысах и собаках высокие дозы діастереоізомерної (1: 1) смеси негативно влияли на печень (собака) и сердце (крыса) и вызывали негативные желудочно-кишечные реакции (собака). Влияние софосбувира нельзя было обнаружить в ходе исследований на грызунах, вероятно, из-за высокой активности эстераз, хотя доза основного метаболита GS-331007, которая имела негативное влияние, была в 29 раз (крыса) и 123 раза (собака) больше 400 мг софосбувира. Никаких нарушений печени или сердца не было выявлено во время исследования хронической токсичности в случае воздействия в 9 раз (крыса) и 27 раз (собака) большем, чем клиническое влияние.

Софосбувир не был генотоксичен в тестахin vitro илиin vivo, в т. ч. на бактериальную мутагенность, хромосомную аберрацию, с использованием периферических лимфоцитов крови человека и мікронуклеарних анализов мышейin vivo.

Исследования канцерогенности на мышах и крысах не выявили потенциала канцерогенности софосбувира в случае применения в дозах до 600 мг/кг/сут для мышей и 750 мг/кг/сут для крыс. Влияние GS-331007 в этих исследованиях было до 30 раз (мыши) и 15 раз (крысы) больше, чем клиническое воздействие 400 мг софосбувира.

Софосбувир не влиял на жизнеспособность эмбриона-плода или фертильность крыс и не был тератогенным для крыс и кроликов согласно исследованиям развития. Никаких негативных воздействий на поведение, размножение или развитие потомства у крыс не было обнаружено. В ходе исследования кроликов влияние софосбувира было в 9 раз больше, чем ожидаемое клиническое воздействие. В ходе исследования крыс не удалось выяснить влияние софосбувира, но влияние на основе главного человеческого метаболита колебалось в пределах от 8 до 28 раз больших, чем клиническое влияние 400 мг софосбувира.

Вещества-производные софосбувира проникали через плаценту беременных крыс и в молоко крыс в период лактации.

Клинические характеристики.

Показания.

Софген показан в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита С (CHC) у взрослых(см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые меры безопасности»).

Конкретное действие на генотип вируса гепатита С (HCV) см. В разделе «особые меры безопасности».

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Применение с сильными индукторами P-гликопротеина.

Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина (P-gp) в кишечнике (такие как рифампицин, рифабутин, зверобой обыкновенный[Hypericum perforatum] карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин). Одновременное применение значительно уменьшит концентрацию софосбувира в плазме крови, и может привести к потере эффективности Софгена(см. раздел " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые меры безопасности.

Особые предостережения

Софген не рекомендуется применять как монотерапию и следует назначать в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения инфекции вирусом гепатита C. В случае прерывания применения других лекарственных средств в комбинации с Софгеном, прием Софгену следует прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Прежде чем начать лечение Софгеном, следует ознакомиться с перечнем лекарственных средств, которые могут назначать вместе с этим препаратом.

Сильная брадикардия и блокада сердца

При применении софосбувира в комбинации с другим противовирусным средством прямого действия (ПЗПД, включая Даклатасвир, симепревир и Ледипасвир) и сопутствующего Амиодарона с другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений или без них, наблюдаются случаи сильной брадикардии и блокады сердца. Механизм не установлен.

Сопутствующее применение Амиодарона было ограничено из-за клинического испытания софосбувира и антивирусных препаратов прямого действия. Случаи являются потенциально опасными для жизни, поэтому амиодарон следует применять только пациентам с Софгеном и другим УСПД, когда другие альтернативные антиаритмические методы не переносятся или противопоказаны. Пациенты, которые принимают бета-блокаторы или те, что сопровождаются сопутствующими сердечными заболеваниями и/или развитой болезнью печени, могут иметь повышенный риск симптоматической брадикардии при одновременном применении амиодарона.

Если сопутствующее применение амиодарона считается необходимым, рекомендуется внимательно следить за пациентами при инициировании Софгену и другого УСПД. Пациентов, которым определено, что они имеют высокий риск брадиаритмии, следует постоянно контролировать в течение 48 часов в соответствующем клиническом среде.

Через длительный период полувыведения амиодарона следует проводить соответствующий мониторинг для пациентов, которые прекратили действие амиодарона в течение последних нескольких месяцев и им необходимо начать прием Софгену в комбинации с другим УСПД.

Все пациенты, которые получают Софген и другой УСПД в сочетании с амиодароном с другими препаратами (или без них), снижающие частоту сердечных сокращений, также должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца, и им следует посоветовать срочно обратиться к врачу в случае их возникновения.

Пациенты с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV с опытом лечения

Действие Софосбувира на пациентов с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV, которые проходили лечение, не изучали. Поэтому оптимальную продолжительность лечения этой популяции не установлено (Также см. разделы «способ применения и дозы» и «фармакодинамические свойства»).

Следует внимательно относиться к лечению таких пациентов И, если возможно, продлить продолжительность лечения софосбувиром, пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином от 12 до 24 недель. Это особенно касается подгрупп пациентов, у которых есть один и более факторов, исторически связанных с меньшей скоростью реагирования на лечение на основе интерферона (выраженный фиброз/цирроз, высокие начальные концентрации вируса, принадлежность к негроидной расы, IL28B, кроме генотипа CC).

Лечение пациентов с 5 или 6 генотипами инфекции HCV

Данные по применению софосбувира пациентам с 5 и 6 генотипами инфекции HCV очень ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»).

Терапия без интерферона пациентов с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV

Режимы безинтерферонной терапии пациентов с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV с применением софосбувира в фазе 3 исследования не были изучены (см. раздел «Фармакодинамика»). Оптимальный режим и продолжительность лечения не были установлены. Такие режимы следует использовать только для пациентов, которые имеют непереносимость или которым не подходит терапия интерфероном в случае необходимости в лечении.

Одновременное применение с другими противовирусными средствами прямого действия против HCV

Софгенслід применять одновременно с другими противовирусными лекарственными средствами прямого действия, только если на основе доступных данных считается, что их эффективность превосходит риски. Данных в поддержку одновременного применения фосфосбувира и телапревира или боцепревира нет. Одновременное применение не рекомендовано (также см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение с умеренными индукторами P-гликопротеина

Лекарственные средства, являющиеся умеренными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (такие как окскарбазепин и модафинил), могут уменьшить концентрацию софосбувира в плазме крови, что повлечет снижение терапевтического эффекта Софгена. Не рекомендуется применять такие лекарственные средства одновременно с Софгеном(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение у пациентов с сахарным диабетом

После начала лечения вирусного гепатита С противовирусными средствами прямого действия, пациенты с сахарным диабетом могут чувствовать улучшение регулирования уровня глюкозы в крови, что может привести к симптоматической гипогликемии. У пациентов с сахарным диабетом, которые начинают прием УСПД, необходимо тщательнее контролировать уровень содержания глюкозы в крови, особенно в течение первых 3 месяцев, а также в случае необходимости откорректировать лечение диабета. Врача, который назначает терапию пациенту с сахарным диабетом, необходимо проинформировать о назначении препарата Софген.

Нарушение функции почек

Безопасность софосбувира для пациентов с острой почечной недостаточностью (рШКД < 30 мл / мин / 1, 73 м2) или хронической почечной недостаточностью, нуждающихся в гемодиализе, не было оценено. Также не была установлена надлежащая доза. В случае применения Софгену в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа-2/рибавирином также см. инструкцию по рибавирина для пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) < 50 мл/мин, (также см. раздел «Фармакокинетика»).

Коинфекция HCV / HBV (вирус гепатита B)

Сообщали о случаях реактивации вируса гепатита В (HBV), некоторые из которых были летальными, во время или после лечения антивирусными препаратами прямого действия. Скрининг HBV необходимо проводить для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, коинфицированные HBV / HCV, подвергаются риску реактивации HBV, поэтому их следует контролировать и управлять в соответствии с текущими клиническими рекомендациями.

Детский возраст

Софген не рекомендуется применять детям (в возрасте до 18 лет), поскольку для этой популяции безопасность и эффективность не была установлена.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Софосбувир-депо-форма нуклеотида. После применения Софосбувир быстро всасывается и подлежит интенсивному первоочередному метаболизму в печени и желудке. Гидролитический распад депо-формы в клетке, катализированный в т. ч. энзимами, карбоксилэстеразой 1, и последовательная фосфориляция, катализированная нуклеотидными киназами, вызывают образование фармакологически активного трифосфата, аналогового уридиннуклеозида. Основной неактивный циркулирующий метаболит GS-331007, который отвечает за более чем 90 % системного действия материалов-производных препарата, формируется последовательными и параллельными путями к формированию активного метаболита. Начальный Софосбувир отвечает за системное действие примерно 4% материалов-производных препарата (см. раздел «фармакокинетика»). В фармакологических клинических исследованиях велось наблюдение за Софосбувиром и GS-331007 с целью фармакокинетического анализа.

Софосбувір – субстрат для P-гликопротеина транспортера препарата и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), а GS-331007 не является таким субстратом. Лекарственные средства, которые являются сильными индукторами Р-гликопротеина в желудке (например рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин и фенитоин), могут уменьшить концентрацию софосбувіру в плазме крови, что повлечет снижение терапевтического эффекта Софгену, и поэтому их не стоит принимать с Софгеном (см. раздел «Особые указания»). Одновременное применение Софгену с препаратами, которые являются ингибиторами Р-гликопротеина и/или BCRP, может вызвать повышение концентрации софосбувіру в плазме крови без повышения концентрации GS-331007 в плазме, поэтому Софген можно применять с ингибиторами Р-гликопротеина и/или BCRP. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP, поэтому усиление эффекта препаратов, являющихся субстратами для этих транспортеров, не предполагается.

Путь метаболической активации софосбувира в клетке опосредован в целом низким образованием связей и эффективным гидролизом, а также путями нуклеотидной фосфореляции, которые вряд ли подвергаются воздействию сопутствующих лекарственных средств (см. раздел «фармакокинетика»).

Пациенты, которые лечились антагонистами витамина К

Поскольку функция печени может меняться во время лечения Софгеном, рекомендуется тщательный контроль норм международного нормированного соотношения (INR).

Другие виды взаимодействий

Информация о взаимодействии с препаратами для софосбувіру с потенциальными сопутствующими лекарственными средствами подытожено в Таблице 5 ниже (где 90 % доверительный интервал (CI)среднего геометрического, рассчитанного методом наименьших квадратов (GLSM) был в пределах «↔», повысился «↑», или уменьшился «↓»в заданных пределах эквивалентности). Эта таблица не является всеобъемлющей.

Таблица

Взаимодействие между Софосбувиром и другими лекарственными средствами