СТЕНДРА таблетки 50 мг

Вивус, Инк.

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

СТЕНДРА

(STENDRA®)

Состав:

действующее вещество:

аванафил

(avanafil);

1таблетка содержит 50 мг, 100 мг или 200 мг аванафила;

вспомогательные вещества: маннит (е 421), кислота фумаровая, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кальция карбонат осажденный, магния стеарат, железа оксид желтый (Е172).

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки 50 мг: бледно-желтые овальные таблетки с гравировкой "50" с одной стороны.

Таблетки 100 мг: бледно-желтые овальные таблетки с гравировкой "100" с одной стороны. Таблетки 200 мг: бледно-желтые овальные таблетки с гравировкой " 200 " С одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты для лечения эректильной дисфункции.

Код АТХ G04BE10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Аванафіл является высокоселективным и мощным обратимым ингибитором фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЕ5), к специфической циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Когда сексуальная стимуляция вызывает местное высвобождение оксида азота, ингибирование ФДЕ5 аванафілом обуславливает увеличение уровней цГМФ в пещеристых телах полового члена. Это способствует расслаблению гладких мышц и притоку крови в ткани полового члена, что вызывает эрекцию. Аванафил не проявляет эффекта заведсутствия сексуальной стимуляции.

Фармакодинамические эффекты

Исследованиеin vitro показали, что аванафил является высокоселективным в отношении ФДЕ5. Его эффект относительно ФДЕ5 является более мощным, чем в отношении других известных фосфодіестераз (в > 100 раз более мощный, чем по ФДЕ6; в > 1000 раз более мощный, чем по ФДЕ4, ФДЕ8 и ФДЕ10; в > 5000 раз более мощный, чем по ФДЕ2 и ФДЕ7; в > 10 000 раз более мощный, чем по ФДЕ1, ФДЕ3, ФДЕ9 и ФДЕ11). Аванафіл в > 100 раз более мощный по ФДЕ5, чем по ФДЕ6, которая проявляется в сетчатке и отвечает за преобразования, связанные. Селективность эффекта по ФДЭ5, который в примерно 20 000 раз мощнее, чем эффект по ФДЭ3 (фермент, который обнаруживается в сердце и кровеносных сосудах), важна ввиду того, что ФДЭ3 участвует в контроле сократительной функции миокарда.

В исследовании с проведением плетизмографии полового члена (с помощью прибора RigiScan) аванафіл в дозе 200 мг вызывал у некоторых мужчин эрекции, которые расценивались как достаточные для проникновения (60% жесткости по данным RigiScan), уже через 20 минут после приема препарата. Общий ответ этих пациентов на аванафил был статистически значимым по сравнению с плацебо в интервале 20─40 минут после приема препарата.

Клиническая эффективность и безопасность

В клинических исследованиях оценивали влияние аванафила на способность мужчин с эректильной дисфункцией (Эд) к достижению и поддержанию эрекции, достаточной для удовлетворительной сексуальной активности. Действие аванафілу оценивали в 4 рандомизированных, дважды слепых, плацебо-контролируемых исследованиях с параллельными группами продолжительностью до 3 месяцев в общей популяции лиц с ЭД, у пациентов с сахарным диабетом 1-го или 2-го типа и с ЭД и у пациентов с ЭД после двусторонней нервозберігаючої радикальной простатэктомии. В четвертом исследовании изучалось наступление действия аванафила при применении в двух дозах (100 и 200 мг) по доле попыток сексуальной активности, приводивших к удовлетворительному выполнению полового акта. В общем 1774 пациенты получали аванафіл, который принимали за потребности в дозах 50 мг (в одном исследовании), 100 мг и 200 мг (в четырех исследованиях). Пациентов инструктировали, что необходимо принять 1 дозу исследуемого препарата примерно за 30 минут до начала сексуальной активности. В четвертом исследовании пациентам предложили попробовать приступить к половому акту примерно через 15 минут после приема препарата с целью оценки эректогенного эффекта аванафила, который принимали при необходимости в дозах 100 и 200 мг.

Кроме того, одна подгруппа пациентов была включена в открытое удлиненное исследование, в котором 493 пациента принимали аванафил в течение по крайней мере 6 месяцев и 153 пациента — в течение по крайней мере 12 месяцев. Пациентам сначала назначали аванафил в дозе 100 мг, и в любое время в течение исследования они могли попросить повысить их дозу аванафила до 200 мг или снизить ее до 50 мг в зависимости от их индивидуального ответа на лечение.

Во всех исследованиях наблюдалось статистически значимое улучшение по всем основным показателям эффективности при применении всех трех доз аванафила по сравнению с плацебо. Эти различия содержались в течение долгосрочного лечения (по результатам исследований в общей популяции пациентов с ЭД, в популяции больных диабетом с ЭД и в популяции мужчин с ЭД после двусторонней нервозберігаючої радикальной простатэктомии и открытого продленного исследования).

В общей популяции пациентов с ЭД средний процент попыток, которые заканчивались успешным половым актом, был примерно 47%, 58% и 59% в группах приема аванафілу в дозах 50 мг, 100 мг и 200 мг соответственно по сравнению с примерно 28% в группе приема плацебо.

У мужчин с сахарным диабетом 1-го или 2-го типа средний процент попыток, которые заканчивались успешным половым актом, был примерно 34% и 40% в группах приема аванафілу в дозах 100 мг и 200 мг соответственно по сравнению с приблизительно 21% в группе приема плацебо.

У мужчин с ЭД после двусторонней нервозберігаючої радикальной простатэктомии средний процент попыток, которые заканчивались успешным половым актом, был примерно 23% и 26% в группах приема аванафілу в дозах 100 мг и 200 мг соответственно по сравнению с примерно 9% в группе приема плацебо.

В исследовании по изучению времени до наступления эффекта аванафіл продемонстрировал статистически значимое улучшение по основному показателю эффективности (средняя доля успешных ответов на пациента за время после приема дозы препарата в соответствии с Дневником половых отношений версии 3 [Sexual Encounter Profile 3, SEP3]) в сравнении с плацебо, обеспечив успешный половой акт в 24, 71% попыток при применении дозы 100 мг и в 28, 18% попыток при применении дозы 200 мг через примерно 15 минут после приема препарата в сравнении с 13, 78% при применении плацебо.

Во всех базовых исследованиях по изучению аванафила процент успешных попыток половых актов при применении всех доз аванафила был статистически значимо выше, чем при применении плацебо, для попыток во всех интервалах времени после приема препарата, которые оценивались.

Педиатрическая популяция. Европейское агентство лекарственных средств освободило производителя от обязательства предоставить результаты исследований по изучению применения препарата Стендра для лечения эректильной дисфункции во всех подгруппах педиатрической популяции (по применению препарата детям см. раздел «дети»).

Фармакокинетика.

Аванафил быстро всасывается после перорального приема, с медианой Тмахвид 30 до 45 минут. Его фармакокинетика является дозопропорциональной в рекомендуемом диапазоне доз. Он выводится преимущественно путем печеночного метаболизма (главным образом с помощью фермента CYP3A4). Одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола и ритонавира) ассоциировано с повышением экспозиции аванафила в плазме крови (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Терминальный период полувыведения аванафила составляет примерно 6─17 часов.

Абсорбция. Аванафил быстро всасывается. Максимальные наблюдаемые концентрации в плазме крови достигаются в течение 0, 5─0, 75 часа после перорального приема натощак. В случае приема аванафила вместе с пищей с высоким содержанием жиров скорость всасывания снижается, при этом Тмах замедляется в среднем на 1, 25 часа, а Cmax уменьшается в среднем на 39% (при применении дозы 200 мг). При этом влияние на величину экспозиции (AUC) отсутствовало. Небольшие изменения Cmax аванафила расцениваются как имеющие минимальную клиническую значимость.

Распределение. Аванафил связывается с белками плазмы крови примерно на 99%. Связывание с белками не зависит от общих концентраций действующего вещества, возраста, функции почек и печени. Аванафил не продемонстрировал кумуляции в плазме крови при применении в дозе 200 мг дважды в сутки в течение 7 дней. По результатам определения содержания аванафілу в сперме здоровых добровольцев через 45─90 минут после приема препарата, в сперме пациентов может находиться менее 0, 0002% дозы.

Биотрансформация. Аванафил выводится из организма в основном с помощью микросомальных изоферментов печени CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Концентрации основных циркулирующих метаболитов — M4 и M16 — в плазме крови составляют примерно 23% и 29% от концентрации исходного соединения соответственно. Метаболит M4 имеет профиль селективности в отношении фосфодиэстераз, подобный таковому у аванафила, а его ингибирующая активность в отношении ФДЕ5 в условияхin vitro равен 18% от активности аванафила. Таким образом, M4 обеспечивает примерно 4% от общей фармакологической активности препарата. Метаболит M16 был неактивным в отношении ФДЭ5.

Вывод. У людей аванафил в значительной степени метаболизируется. После перорального приема аванафил экскретируется в виде метаболитов преимущественно с калом (примерно 63% принятой перорально дозы) и в меньшей степени — с мочой (примерно 21% принятой перорально дозы).

Другие отдельные категории пациентов

Мужчины постарше. Пациенты старшего возраста (65 лет и более) имели экспозицию препарата, сравнимую с экспозицией, которая наблюдается у пациентов более молодого возраста (18─45 лет). Однако данные о лицах в возрасте от 70 лет пока ограничены.

Нарушение функции почек. У пациентов с легкой (клиренс креатинина ≥ 50 ─ < 80 мл/мин) и умеренной (клиренс креатинина ≥ 30 ─ < 50 мл/мин) дисфункцией почек фармакокинетика аванафілу после однократного приема дози200 мг не изменялась. В отношении пациентов с тяжелой дисфункцией почек и пациентов с терминальной стадией заболевания почек, получающих гемодиализ, данные отсутствуют.

Нарушение функции печени. После однократного приема дозы 200 мг пациенты с легкой дисфункцией печени (класс А по классификации Чайлда─Пью) имели экспозицию препарата, сравнимую с экспозицией, которая наблюдается у лиц с нормальной функцией печени. Пациенты с умеренной дисфункцией печени (класс В по классификации Чайлда─пью) через 4 часа после однократного приема аванафила в дозе 200 мг имели экспозицию препарата, сравнимую с экспозицией, которая наблюдается у лиц с нормальной функцией печени. Максимальная концентрация и экспозиция были подобными таким, которые наблюдались у лиц с нормальной функцией печени после приема аванафила в эффективной дозе 100 мг.

Доклинические данные по безопасности.

Доклинические данные, полученные в стандартных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности после многократного введения препарата, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности, свидетельствуют об отсутствии каких-либо специфических рисков для человека.

В исследовании по изучению влияния препарата на фертильность и ранние этапы эмбрионального развития у крыс наблюдали уменьшение фертильности и активности сперматозоидов, изменение эстрального цикла и увеличение процента сперматозоидов с отклонениями от нормы при применении препарата в дозе 1000 мг/кг/сут дозе, которая также оговаривала токсичность для отцовского и материнского организмов в самцов и самок, которые получали препарат. При дозах до 300 мг/кг/сут (которые у самцов крыс вызывают экспозицию, в 9 раз больше экспозиции у человека, что согласно результатам определения уровня AUC несвязанного вещества наблюдается при применении дозы 200 мг) не отмечалось никакого влияния на фертильность или параметры сперматозоидов. Не было выявлено никаких связанных с применением препарата изменений со стороны яичек у мышей и крыс, которые получали препарат в дозах до 600 или до 1000 мг/кг/сутки в течение 2 лет, и у собак, которые получали аванафіл в течение 9 месяцев в дозах, которые вызывали экспозицию, в 110 раз превышающую экспозицию у человека, что наблюдается при применении максимальной рекомендуемой для человека дозы (МРЛД).

У беременных самок крыс при применении доз до 300 мг/кг/сут (что примерно в 15 раз выше МРЛД в пересчете на мг/м2 для человека массой 60 кг) не наблюдалось никаких признаков тератогенности, эмбриотоксичности или фетотоксичности. При применении токсичных для материнского организма дозы 1000 мг/кг/сутки (что примерно в 49 раз выше МРЛД в пересчете на мг/м2) отмечалось уменьшение массы тела плода без признаков тератогенности. У беременных самок кроликов при применении доз до 240 мг/кг/сут (что примерно в 23 раза выше МРЛД в пересчете на мг/м2) не наблюдалось никаких признаков тератогенности, эмбриотоксичности или фетотоксичности. В этом исследовании на кролях токсичность для материнского организма наблюдалась при применении дозы 240 мг/кг/сут.

В исследовании по изучению влияния препарата на пренатальный и постнатальный развитие потомства у крыс в потомстве определяли устойчивое снижение массы тела при применении доз 300 мг/кг/сутки и выше (что примерно в 15 раз выше МРЛД в пересчете на мг/м2) и задержку полового развития при применении дозы 600 мг/кг/сутки (что примерно в 29 раз выше МРЛД в пересчете на мг/м2).

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение эректильной дисфункции у взрослых мужчин.

Для обеспечения эффективности препарата Стендра нужна сексуальная стимуляция.

Противопоказания. Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Одновременный прием любых форм органических нитратов или доноров оксида азота (например, амилнитрит) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сопутствующее применение ингибиторов ФДЕ5, включая аванафил, со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, противопоказано, поскольку это может потенциально привести к развитию симптомной артериальной гипотензии (см. раздел " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Врачи должны взвешивать потенциальный риск сексуальной активности для сердечной функции у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, прежде чем назначать препарат Стендра.

Применение аванафила противопоказано таким категориям пациентов:

- пациенты, которые в течение последних 6 месяцев перенесли инфаркт миокарда, инсульт или опасную для жизни аритмию;

- пациенты с артериальной гипотензией (артериальное давление < 90/50 мм рт. ст. ) или артериальной гипертензией (артериальное давление > 170/100 мм рт. ст.) в состоянии покоя;

- пациенты с нестабильной стенокардией, стенокардией при сексуальной активности или застойной сердечной недостаточностью функционального класса 2 или выше (по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов).

Тяжелое нарушение функции печени (класс С по классификации Чайлда─пью).

Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл / мин).

Потеря зрения в одном глазу вследствие передней ишемической нейропатии зрительного нерва неартеріального генеза (NAION), независимо от наличия связи этого случая с предыдущим применением ингибиторов ФДЕ5 (см. раздел «Особенности применения»).

Наследственное дегенеративное заболевание сетчатки.

Одновременный прием мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, саквинавир и телитромицин) (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Потенциальные фармакодинамические взаимодействия с аванафілом

Нитраты. Было показано, что у здоровых лиц аванафил усиливает гипотензивные эффекты нитратов по сравнению с плацебо. Считается, что это обусловлено комбинированным воздействием нитратов и аванафила на механизм оксида азота/цГМФ. В связи с этим назначение аванафила пациентам, принимающим любые формы органических нитратов или доноров оксида азота (например, амилнитрит), противопоказано. У пациента, принимавшего аванафил в последние 12 часов, при медицински обоснованном назначении нитратов в случае опасного для жизни состояния возрастает вероятность значимого и потенциально опасного снижения артериального давления. Даже в таких обстоятельствах нитраты следует применять только при условии тщательного медицинского наблюдения и с надлежащим мониторингом гемодинамики (см. раздел «Противопоказания»).

Лекарственные средства, которые снижают системное артериальное давление. Как вазодилататор, аванафил может снижать системное артериальное давление. Если препарат Стендра применяют в комбинации с другим лекарственным средством, снижающим системное артериальное давление, аддитивные эффекты могут приводить к симптоматической артериальной гипотензии (например, к головокружению, ощущение неги, синкопе или состояния, близкого к синкопе). В клинических исследованиях III фазы не наблюдалось никаких случаев развития артериальной гипотензии, однако были отмечены отдельные эпизоды головокружения (см. раздел «Побочные реакции»). Во время клинических исследованииии фазы был зарегистрирован один эпизод синкопе в группе плацебо и один эпизод синкопе в группе приема аванафила в дозе 100 мг.

Пациенты с обструкцией выходного тракта левого желудочка (например, стенозом аортального клапана, идиопатическим гіпертрофічним субаортальним стенозом) и пациенты с тяжелыми нарушениями вегетативного контроля ад могут быть особенно чувствительными к действию вазодилататоров, в том числе к аванафілу.

Альфа-блокаторы. Гемодинамические взаимодействия препарата с доксазозином и тамсулозином изучали у здоровых лиц в одном перекрестном исследовании с двумя периодами. У пациентов, которые получали стабильную терапию доксазозином, среднее максимальное снижение систолического артериального давления в положениях стоя и лежа на спине (с поправкой на плацебо) после приема аванафілу составляло 2, 5 мм рт. ст. и 6, 0 мм рт. ст. соответственно. В целом у 7 из 24 участников исследования после приема аванафила отмечались такие уровни снижения этого показателя от исходных значений, которые имели потенциальную клиническую значимость (см. раздел «особенности применения»).

У пациентов, которые получали стабильную терапию тамсулозином, среднее максимальное снижение систолического артериального давления в положениях стоя и лежа на спине (с поправкой на плацебо) после приема аванафілу составляло 3, 6 мм рт. ст. и3, 1 мм рт. ст. соответственно, и у 5 из 24 участников исследования после приема аванафила отмечались такие уровни снижения этого показателя от исходных значений, которые имели потенциальную клиническую значимость (см. раздел «особенности применения»). Ни в одной группе участников исследования не было сообщений о синкопе или других тяжелых нежелательных явлениях, связанных со снижением артериального давления.

Другие антигипертензивные препараты, кроме альфа-блокаторов. Было проведено клиническое исследование для оценки влияния аванафила на потенцирование эффектов отдельных антигипертензивных лекарственных средств (амлодипина и Эналаприла) по снижению артериального давления. Результаты исследования показали, что при одновременном применении аванафила среднее максимальное снижение артериального давления в положении лежа на спине составляло 2/3 мм рт. ст. по сравнению с плацебо в группе применения Эналаприла и 1 / -1 мм рт. ст. в группе применения амлодипина. Статистически значимая разница в максимальном снижении диастолического артериального давления в положении лежачина спине по сравнению с плацебо наблюдалась только в группе комбинированного применения эналаприла и аванафілу, при этом уровень снижения артериального давления возвращался к исходным значениям через 4 часа после приема дозы аванафілу. В обеих группах было по одному пациенту, у которых отмечалось снижение артериального давления без симптомов артериальной гипотензии, что устранялось в течение 1 часа после начала. Аванафил не оказывал никакого влияния на фармакокинетику амлодипина, однако Амлодипин увеличивал максимальную и общую экспозицию аванафила на 28% и 60% соответственно.

Алкоголь. Потребление алкоголя в комбинации с применением аванафила увеличивает риск развития симптоматической артериальной гипотензии. В одном перекрестном исследовании, в котором здоровым лицам однократно применяли дозу препарата, среднее максимальное снижение диастолического артериального давления было статистически значимо больше после приема аванафила с алкоголем, чем после приема только аванафила (на 3, 2 мм рт. ст. или только алкоголя (на 5, 0 мм рт. ст. ) (см. раздел «Особенности применения»).

Другие средства лечения эректильной дисфункции. Безопасность и эффективность применения аванафила в комбинации с другими ингибиторами ФДЕ5 или с другими средствами для лечения эректильной дисфункции не изучались (см. раздел «особенности применения»).

Влияние других веществ на аванафил

Аванафил является субстратом CYP3A4 и метаболизируется преимущественно этим ферментом. Исследования показали, что лекарственные средства, которые ингибируют CYP3A4, могут увеличивать экспозицию аванафила (см. раздел «способ применения и дозы»).

Ингибиторы CYP3A4. Кетоконазол (400 мг в день), который является селективным и очень мощным ингибитором CYP3A4, увеличивал Cmax и экспозицию (AUC) аванафила после его однократного приема в дозе 50 мг в 3 раза и в 14 раз соответственно и продлевал период полувыведения аванафила до примерно 9 часов. Ритонавир (600 мг дважды в сутки), который является очень мощным ингибитором CYP3A4 и также ингибирует CYP2C9, увеличивал Смахи AUC аванафила после его однократного приема в дозе 50 мг примерно в 2 раза и в 13 раз соответственно и продлевал период полувыведения аванафила до примерно 9 часов. Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP3A4 (например, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, нефазодон, саквинавир, нелфинавир, индинавир, атазанавир и телитромицин) будут оговаривать подобные эффекты. Таким образом, одновременное применение аванафила с мощными ингибиторами CYP3A4 противопоказано (см. разделы «способ применения и дозы», «противопоказания»и «особенности применения»).

Эритромицин (500 мг дважды в сутки), который является умеренным ингибитором CYP3A4, увеличивал Cmax и AUC аванафила после его однократного приема в дозе 200 мг примерно в 2 раза и в 3 раза соответственно и продлевал период полувыведения аванафила до примерно 8 часов. Ожидается, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, Дилтиазем, флуконазол, фосампренавир и верапамил) будут обуславливать подобные эффекты. Учитывая это для пациентов, которые одновременно принимают умеренные ингибиторы CYP3A4, максимальная рекомендуемая доза аванафила составляет 100 мг каждые 48 часов (см. раздел " способ применения и дозы»).

Хотя взаимодействия с конкретными препаратами не изучались, другие ингибиторы CYP3A4, в том числе грейпфрутовый сок, вероятно, будут увеличивать экспозицию аванафила. Пациентов следует предостеречь от употребления грейпфрутового сока в течение 24 часов до приема аванафила.

Субстрат CYP3A4. Амлодипин (5 мг в сутки) увеличивал Cmax и AUC аванафила после его однократного приема в дозе 200 мг примерно на 28% и 60% соответственно. Эти изменения экспозиции не расцениваются как клинически значимые. Однократный прием аванафила не влиял на уровни амлодипина в плазме крови.

Хотя взаимодействия аванафила с ривароксабаном и апиксабаном (оба — субстраты CYP3A4) специально не изучались, такие взаимодействия не ожидаются.

Индукторы ферментов цитохрома Р450. Потенциальное влияние индукторов ферментов CYP, особенно индукторов CYP3A4 (например, бозентан, карбамазепин, эфавиренц, фенобарбитал и рифампин), на фармакокинетику и эффективность аванафила не изучался. Одновременное применение аванафила и индукторов ферментов CYP не рекомендуется, поскольку это может снизить эффективность аванафила.

Влияние аванафила на другие лекарственные средства

Ингибирование ферментов цитохрома Р450. В исследованияхin vitro на микросомах печени человека аванафіл продемонстрировал легковесный потенциал лекарственных взаимодействий, опосредованных ферментами CYP1A1/2, 2A6, 2B6 и 2E1. Кроме того, метаболиты аванафілу (M4, M16 и M27) также продемонстрировали минимальное ингибирование ферментов CYP 1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2С19, 2D6, 2E1 и 3A4. Учитывая эти данные не ожидается, чтобы аванафил оказывал значимое влияние на другие лекарственные средства, которые метаболизируются этими ферментами.

Хотя данные, полученные в исследованияхin vitro, обнаружили потенциальные взаимодействия аванафілу, опосредованные ферментами CYP 2С19, 2C8/9, 2D6 и 3A4, дальнейшие клинические исследования с использованием омепразола, розиглитазона и дезипрамина не обнаружили клинически значимых взаимодействий, опосредованных ферментами CYP 2С19, 2C8/9 и 2D6.

Индукция ферментов цитохрома Р450. Оценка потенциала индуцирования ферментов CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 аванафілом, которая выполнялась на первичных гепатоцитах человека в исследованияхin vitro не обнаружила никакого потенциала индуцирования этих ферментов в клинически значимых концентрациях.

Транспортеры. Результаты исследованийin vitroпродемонстрировали умеренный потенциал действия аванафілу в качестве субстрата P-гликопротеина (P-gp) и ингибитора P-gp вместе с дигоксином как субстратом в концентрациях, ниже рассчитаны концентрации в кишечнике. Потенциал аванафила влиять на транспорт других лекарств, опосредованный P-gp, неизвестен.

Влияние аванафила на другие транспортеры пока неизвестно.

Риоцигуат

Доклинические исследования продемонстрировали аддитивный эффект снижения системного артериального давления при применении ингибиторов ФДЕ5 в комбинации с ріоцигуатом. В клинических исследованиях было показано, что риоцигуат усиливает гипотензивные эффекты ингибиторов ФДЭ5. Не было получено доказательных данных в пользу благоприятного клинического эффекта применения такой комбинации в исследуемых популяциях. Сопутствующее применение риоцигуата и ингибиторов ФДЕ5, в том числе аванафила, противопоказано (см. раздел «противопоказания»).

Особенности применения.

Прежде чем назначать медикаментозное лечение, необходимо собрать медицинский анамнез и провести общий медицинский осмотр для диагностики эректильной дисфункции и определения ее возможных первичных причин.

Сердечно-сосудистая функция. Перед началом любой терапии по поводу эректильной дисфункции врач должен оценить состояние сердечно-сосудистой системы своих пациентов, поскольку сексуальная активность обуславливает определенный риск для сердечной функции (см. раздел «Противопоказания»). Аванафіл имеет вазодилататорными свойствами, что приводит к легкому временному снижению артериального давления (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), и потенцирует гипотензивный эффект нитратов (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты с обструкцией выходного тракта левого желудочка, например со стенозом аортального клапана или с идиопатическим гипертрофическим субаортальным стенозом, могут быть чувствительными к действию вазодилататоров, в том числе к ингибиторам ФДЕ5.

Приапизм. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью, если эрекция длится 4 часа и более (приапизм). Если в случае приапизма не назначить надлежащее неотложное лечение, может возникнуть повреждение ткани полового члена и необратимая потеря потенции. Аванафіл следует применять с осторожностью пациентам с анатомической деформацией полового члена (такими как ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) и пациентам с заболеваниями, которые могут способствовать развитию приапизма (такими как серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкоз).

Нарушение зрения. В связи с применением других ингибиторов ФДЭ5 сообщалось о нарушениях зрения и случаях развития передней ишемической нейропатии зрительного нерва неартериального генеза. Пациента следует уведомить о том, что в случае внезапного ухудшения зрения необходимо прекратить применение препарата Стендра и немедленно обратиться к врачу (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние на свертывание крови. Исследованиеin vitro на тромбоцитах человека указывают на то, что ингибиторы ФДЕ5 не влияют на агрегацию тромбоцитов сами по себе, однако в супратерапевтичних дозах они потенцируют антиагрегатное эффект донора оксида азота натрия нитропруссида. У людей ингибиторов ФДЕ5 не влияют на время свертывания крови ни при монотерапии, ни при применении вместе с ацетилсалициловой кислотой.

Сведения о безопасности применения аванафила пациентам с нарушением функции свертывания крови или с активной пептической язвой желудка отсутствуют. В связи с этим аванафил следует назначать таким пациентам только после тщательной оценки соотношения польза / риск.

Ухудшение или внезапная потеря слуха. Пациентов следует сообщить о необходимости прекращения приема ингибиторов ФДЭ5, в том числе аванафила, и немедленного обращения за медицинской помощью в случае внезапного ухудшения или исчезновения слуха. Об этих явлениях, которые могут сопровождаться шумом/звоном в ушах и головокружением, сообщалось как о связанных во времени с приемом ингибиторов ФДЕ5. Невозможно установить, существует ли прямая связь между этими явлениями и применением ингибиторов ФДЭ5 или другими факторами.

Одновременное применение альфа-блокаторов. Одновременное применение альфа-блокаторов и аванафила может приводить у некоторых пациентов к симптоматической артериальной гипотензии через аддитивные вазодилатационные эффекты (см. раздел " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо принимать во внимание следующее:

• Прежде чем начинать лечение препаратом Стендра, состояние пациента, который проходит терапию альфа-блокатором, должно быть стабилизировано. У пациентов, которые демонстрируют гемодинамическую нестабильность на фоне монотерапии альфа-блокатором, наблюдается повышенный риск развития симптоматической артериальной гипотензии при одновременном применении аванафила.
• Для тех пациентов, состояние которых является стабильным во время терапии альфа-блокатором, терапию аванафилом следует начинать с низкой дозы - 50 мг.
• Для тех пациентов, которые уже принимают оптимизированную дозу препарата Стендра, терапию альфа-блокатором следует начинать с самой низкой дозы. Постепенное повышение дозы альфа-блокатора на фоне приема аванафила может сопровождаться дополнительным снижением артериального давления.
• На безопасность комбинированного применения аванафила и альфа-блокаторов могут влиять и другие факторы, в том числе снижение объема циркулирующей крови и применение других антигипертензивных лекарственных средств.

Одновременное применение ингибиторов CYP3A4. Одновременное применение аванафілу с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол или ритонавир, противопоказано (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение других средств для лечения эректильной дисфункции. Безопасность и эффективность применения препарата Стендра в комбинации с другими ингибиторами ФДЕ5 с другими средствами для лечения эректильной дисфункции не изучались. Пациентов следует предостеречь от применения препарата Стендра в комбинации с такими средствами.

Одновременное применение алкоголя. Потребление алкоголя в комбинации с применением аванафила увеличивает риск развития симптоматической артериальной гипотензии (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентов следует предостеречь, что одновременное применение аванафилуи алкоголя увеличивает вероятность развития артериальной гипотензии, головокружения или синкопе. Врачи также должны проинструктировать пациентов о том, что нужно делать в случае возникновения симптомов постуральной гипотензии.

Популяции, в которых препарат действие препарата не изучалось. Действие аванафила не изучалось у пациентов с эректильной дисфункцией, обусловленной повреждением спинного мозга или другим неврологическим расстройством, и у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или печени.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Препарат Стендра не предназначен для применения женщинам.

Данных по применению аванафила у беременных женщин нет. Результаты исследований на животных не указывают на существование какого-либо прямого или опосредствованного вредного влияния препарата на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие потомства (см. раздел «Фармакологические свойства. Доклинические данные по безопасности»).

Кормление грудью. Данных по применению аванафила во время грудного вскармливания нет.

Фертильность. После однократного перорального приема аванафила в дозе 200 мг у здоровых добровольцев не наблюдалось никакого его влияния на подвижность или морфологию сперматозоидов. В настоящее время отсутствуют данные о сперматогенезе у здоровых взрослых мужчин и у взрослых мужчин с легкой эректильной дисфункцией.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Препарат Стендра имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Поскольку в ходе клинических исследований аванафила сообщалось о случаях головокружения и нарушения зрения, пациенты должны знать, как они реагируют на препарат Стендра, прежде чем управлять автомобилем или работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка.

Рекомендуемая доза составляет 100 мг, которые принимают при необходимости примерно за 15─30 минут до сексуальной активности (см. раздел «фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Учитывая индивидуальную эффективность и переносимость, дозу можно увеличить до максимальной — 200 мг или снизить до 50 мг. Максимальная рекомендуемая частота применения - один раз в сутки. Для получения ответа на лечение требуется сексуальная стимуляция.

Особые категории пациентов

Мужчины старшего возраста (≥65 лет). Для пациентов старшего возраста корректировка дозы не требуется. Относительно применения препарата пациентам в возрасте от 70 лет пока доступные данные ограничены.

Нарушение функции почек. Коррекция дозы для пациентов с легкой и умеренной почечной дисфункцией (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин) не требуется. Препарат Стендра противопоказан пациентам с тяжелой почечной дисфункцией (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика"). У пациентов с легкой или умеренной почечной дисфункцией (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин, но < 80 мл/мин), которые были включены в исследование III фазы, наблюдалось снижение эффективности препарата по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Нарушение функции печени. Препарат Стендра противопоказан пациентам с тяжелой печеночной дисфункцией (класс С по классификации Чайлда─Пью) (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика"). У пациентов с легкой или умеренной печеночной дисфункцией (класс А или В по классификации Чайлда─Пью) лечение препаратом должно начинаться с минимальной эффективной дозы с последующей коррекцией дозы с учетом переносимости.

Применение мужчинам с сахарным диабетом. Для пациентов с сахарным диабетом корректировка дозы не требуется.

Применение пациентам, принимающим другие лекарственные средства

Одновременное применение ингибиторов CYP3A4. Одновременное применение аванафілу с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, саквинавир и телитромицин) противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Для пациентов, получающих сопутствующее лечение умеренными ингибиторами CYP3A4 (такими как эритромицин, ампренавир, аппрепитант, Дилтиазем, флуконазол, фозампренавир и верапамил), максимальная рекомендуемая доза аванафила составляет 100 мг, и при этом необходимо соблюдать интервал между приемами доз в не менее 48 часов (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Способ применения

Для перорального применения. В случае приема препарата Стендра под часїжі начало действия может наступить позже по сравнению с приемом натощак (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика").

Дети.

Не применяют детям (в возрасте до 18 лет).

Передозировка.

В случаях передозировки при необходимости следует принимать стандартные поддерживающие меры. Не предполагается, что гемодиализ будет ускорять клиренс аванафила, поскольку аванафил в значительной степени связывается с белками плазмы крови и не выводится с мочой.

Здоровым лицам аванафил назначался в однократных дозах до 800 мг, а пациентам — в многократных дозах до 300 мг в сутки. Нежелательные реакции были похожи на те, которые наблюдаются при применении более низких доз, однако возрастала их частота и тяжесть.

Побочные реакции.

Профиль безопасности препарата Стендра был определен на основе данных от 2436 человек, получавших аванафил в ходе программы клинического изучения препарата. Наиболее часто в клинических исследованиях регистрировались такие побочные эффекты, как головная боль, гиперемия, заложенность носа и синусов и боль в спине. В целом нежелательные явления и нежелательные реакции у лиц, которые получали аванафіл, чаще возникали у пациентов с индексом массы тела (ИМТ) < 25 (то есть у пациентов с нормальным ИМТ).

В долгосрочном клиническом исследовании доля пациентов, у которых наблюдались нежелательные реакции, уменьшалось по мере увеличения длительности применения препарата.

В приведенной ниже таблице сведены нежелательные реакции, которые наблюдались в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, согласно условных определений частоты их возникновения по MedDRA: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100 ─ < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 ─ < 1/100); редко (≥ 1/10 000 ─ < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (нельзя оценить на основе имеющихся данных). В пределах каждой группы по частоте нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.