ТИМОГЛОБУЛИН порошок 25 мг

Джензайм Юроп Б.В.

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Тимоглобулин®

(Thymoglobuline®)

Состав:

действующее вещество: иммуноглобулин против тимоцитов человека кроличий;

1 флакон содержит 25 мг иммуноглобулина против тимоцитов человека кроличьего. После растворения в 5 мл воды для инъекций1 мл концентрата содержит иммуноглобулина против тимоцитов человека кроличьего - 5 мг / мл, что соответствует 25 мг / 5 мл на 1 флакон;

вспомогательные вещества: глицин, натрия хлорид, маннит (Е 421).

Лекарственная форма. Лиофилизированный порошок для приготовления концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: кремово-белый лиофилизированный порошок для приготовления концентрата для раствора для инфузий.

Фармакотерапевтическая группа. Селективные иммуносупрессоры. Код АТХL04AA04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Иммуноглобулин против тимоцитов человека кроличий является селективным иммуносупрессивным средством (действует на Т-лимфоциты).

Механизм действия иммуноглобулина против тимоцитов человека кроличьего следующий:

Т-клетки выводятся из кровообращения с помощью комплемент-зависимого лизиса и затем Fc-зависимого механизма опсонизации, опосредованного системой моноцитов и фагоцитов. Тимоглобулин®распознает большинство молекул, вовлеченных в каскад активации Т-клеток во время отторжения трансплантата, таких как CD2, CD3, CD4, CD8, CDl1a, CD18, CD25, HLA-DR и HLA класс.

Истощение лимфоцитов представляет, вероятно, первичный механизм иммуносупрессии, вызванный иммуноглобулином против тимоцитов человека кроличьим.

Иммуноглобулин против тимоцитов человека кроличий, помимо эффекта истощения Т-клеток, запускает другие функции лимфоцитов, связанные с их иммуносупрессивной активностью.

ln vitroпри концентрации, составляющей примерно 0, 1 мг/мл, Тимоглобулин®активирует Т-клетки и стимулирует их пролиферацию (таким же образом для субпопуляций CD4+ и CD8+) вместе с синтезом интерлейкина IL-2 и интерферона IFN-y и экспрессией CD25. Эта мітогенна активность сначала привлекает CD2. При высших концентрациях иммуноглобулин против тимоцитов человека кроличий ингибирует пролиферативные ответы лимфоцитов на другие митогены с пост-транскрипционным блокированием синтеза INF - у и CD25, однако не уменьшая секрецию IL-2.

In vitroТимоглобулин®не активирует В-клетки.

У пациентов, получавших Тимоглобулин® наблюдалось незначительное повышение риска развития В-клеточной лимфомы, что может быть объяснено следующими механизмами:

• отсутствие активации В-клеток и, как следствие, отсутствие дифференциации плазмоцитов;
• антипролиферативная активность против В-клеток и определенных лимфобластоидных клеточных линий.

При иммуносупрессии в связи с трансплантацией органов у пациентов, которые получают лечение иммуноглобулином против тимоцитов человека кроличьим, уже на 1-й день после начала лечения наблюдается выраженная лимфопения (что выражается более чем 50 % истощением по сравнению с начальным показателем). Лимфопения сохраняется в ходе лечения и после завершения курса терапии. В среднем, примерно у 40% пациентов через 3 месяца восстанавливается более 50% исходного количества лимфоцитов.

Мониторинг субпопуляций лимфоцитов (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19 и CD25) подтвердил широкий спектр специфичности Т-клеток Тимоглобулина®. После первых 2 недель лечения абсолютное количество всех субпопуляций, кроме В-лимфоцитов и моноцитов, показывает значительное истощение (более 85 % CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 и CD57).

В начале лечения для моноцитов характерно менее выраженное истощение. Почти не отмечается влияния на В-лимфоциты. В большинстве субпопуляций восстановилось более 50% их начального уровня в конце второго месяца. Истощение СD4-клеток является очень длительным и продолжается после 6 месяцев с, как следствие, изменением соотношения CD4/CD8.

Данные доклинических исследований

Доклинические данные не указывают на специфический риск препарата Тимоглобулин®для людей на основе стандартных исследований токсичности при применении одной или повторных доз. Не было проведено никаких исследований мутагенности, репродуктивной токсичности или генотоксичности Тимоглобулина®.

Фармакокинетика.

После первой инфузии препарата Тимоглобулин®в дозе 1, 25 мг/кг (у реципиентов при трансплантации почек) получены сывороточные уровни кроличьего иммуноглобулина от 10 до 40 мкг/мл. Сывороточные уровни постепенно уменьшаются до следующей инфузии с периодом полувыведения, который составляет 2-3 дня.

Самые низкие уровни кроличьего иммуноглобулина растут постепенно и достигают 20-170 мкг/мл в конце 11-дневного курса лечения. В дальнейшем наблюдается его постепенное снижение после прекращения лечения иммуноглобулином против тимоцитов человека кроличьим. Однако кроличий иммуноглобулин определяется у 80% пациентов через 2 месяца после завершения терапии.

У примерно 40% пациентов наблюдалась значительная (существенная) иммунизация против кроличьего иммуноглобулина. В большинстве случаев иммунизация развивалась в течение первых 15 дней с начала лечения. У пациентов с иммунизацией отмечается быстрее снижение уровней кроличьего иммуноглобулина.

Клинические характеристики.

Показания.

Иммуносупрессия при трансплантации: профилактика и лечение отторжения трансплантата. Профилактика острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Лечение резистентной к стероидам острой реакции «трансплантат против хозяина».

Лечение апластической анемии (гематология).

Противопоказания.

- Острые или хронические инфекции, которые являются противопоказанием для любой дополнительной иммуносупрессии.

- Гиперчувствительность к кроличьим белкам или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

Комбинации, которые следует принять во внимание:

* Циклоспорин, такролимус, микофенолят мофетила: риск развития чрезмерной иммуносупрессии с риском лимфопролиферации.

·Живые атенуйовані вакцины: риск развития системной инфекции вследствие применения вакцины, которая может потенциально приводить к летальному исходу. Этот риск возрастает у пациентов со сниженным иммунитетом из-за основного заболевания (апластическая анемия).

Иммуноглобулин против тимоцитов человека кроличий может вызвать образование антител, которые вступают в реакцию с другими кроличьими иммуноглобулинами.

Тимоглобулин®не продемонстрировал влияния на любые стандартные клинические лабораторные исследования с применением иммуноглобулинов. Однако Тимоглобулин®может влиять на результаты иммунологических тестов на основе кроличьих антител и пробу на перекрестную совместимость или исследование цитотоксичности с применением тест-антигеновых антител.

Особенности применения.

Тимоглобулин®необходимо всегда применять под строгим врачебным контролем в стационаре, и за состоянием пациентов во время проведения инфузии следует тщательно наблюдать.

Нужно с особым вниманием применять препарат Тимоглобулин®у пациентов со случаями атопии в анамнезе, например, с аллергией , астмой или экземой.

Предостережение

Иммуно-опосредованные реакции

Изредка отмечались тяжелые иммуно-опосредованные реакции при применении Тимоглобулина® состоящие из анафилаксии или тяжелого синдрома высвобождения цитокинов (ССЦ). Очень редко сообщалось об анафилактических реакциях с летальным исходом (см. раздел «побочное действие»). При возникновении анафилактической реакции необходимо немедленно прекратить инфузию препарата и начать надлежащую неотложную терапию. Любое дальнейшее введение Тимоглобулина пациенту со случаем анафилаксии во время применения Тимоглобулина в анамнезе возможно лишь после серьезной оценки соотношения риск/польза.

Тяжелые острые реакции, связанные с инфузией, совпадают с синдромом высвобождения цитокинов, что обусловлено высвобождением цитокинов активированными моноцитами и лимфоцитами. Изредка эти зарегистрированные реакции ассоциируются с тяжелыми кардиореспираторными осложнениями и / или летальным исходом (см. раздел «побочное действие» и «меры предосторожности при использовании» этого раздела).

Инфекционное заболевание

Тимоглобулин® как правило, используется в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами. Сообщалось об инфекционных заболеваниях (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), реактивации инфекции (в частности, цитомегаловирусной [ЦМВ]) и сепсисе после введения Тимоглобулина®в комбинации с различными иммуносупрессивными средствами. Изредка эти инфекции могут быть летальными.

Меры предосторожности при использовании

Общие

Необходимая дозировка для Тимоглобулина®отличается от дозировки других препаратов глобулина против тимоцитов( АТГ), поскольку отличаются состав и концентрации белков в зависимости от источника используемого АТГ. Ввиду этого, врач должен с осторожностью назначать дозу в зависимости от препарата АТГ, который вводится.

Четкое соблюдение рекомендуемой дозы и времени инфузии может уменьшить частоту возникновения и степень тяжести реакций, связанных с инфузией. Кроме того, снижение скорости инфузии может свести к минимуму многие из этих реакций. Премедикация с помощью антипиретиков, кортикостероидов и/или антигистаминов может уменьшить частоту и степень тяжести этих побочных реакций.

Высокая скорость инфузии была связана с сообщения о случаях СВЦ. Изредка тяжелый СВЦ может приводить к летальному исходу.

Влияние на показатели крови

Были установлены тромбоцитопения и/или лейкопения (в том числе лимфопения и нейтропения), которые являются обратимыми после коррекции дозы. Если тромбоцитопения и / или лейкопения не являются частью основной болезни или не связаны с состоянием, для лечения которого вводится Тимоглобулин® предлагается уменьшить дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Во время и после терапии Тимоглобулином®следует контролировать количество лейкоцитов и тромбоцитов.

Инфекция

После введения Тимоглобулина®в комбинации с различными иммуносупрессивными средствами сообщалось о развитии инфекций, реактивацию инфекции и сепсис. Рекомендуется тщательно следить за состоянием пациента и проводить противоинфекционную профилактику.

Злокачественные новообразования

Использование иммуносупрессивных средств, включая Тимоглобулин®, может повысить частоту возникновения злокачественных новообразований, в том числе лимфомы или посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания (ПТЛЗ) (которые могут быть вирусного происхождения). Эти события иногда связаны с летальными исходами (см. раздел «побочное действие»).

Риск передачи возбудителей инфекции

В производстве кроличьего иммуноглобулина используется сырье человеческого происхождения. Стандартные средства для профилактики инфекций, которые возникают при использовании препаратов, изготовленных из компонентов человеческой крови, включают тщательный отбор сырья и введение эффективных стадий производства для инактивации/уничтожения вирусов. Несмотря на эти меры, нельзя полностью исключить возможность передачи возбудителей инфекции. Этот риск также относится к неизвестным или возникающим вирусам и другим патогенам.

Принятые меры считаются эффективными в отношении вирусов, покрытых оболочкой, таких как ВИЧ, вирус гепатитуВ и гепатита С и невкрытого оболочкой вируса гепатита А.

Принятые меры могут иметь ограниченные возможности по неукрывных оболочкой вирусов, таких как Парвовирус В19.

Инфицирование Парвовірусом В19 может быть опасным для беременных женщин (инфицирование плода) и для лиц, чья иммунная система ослаблена, или тех, кто страдает на некоторые типы анемии.

Настоятельно рекомендуется для обеспечения возможности отслеживания происхождения препарата документировать имя пациента и номер серии препарата при каждом введении Тимоглобулина®.

Рекомендации по инфузии Тимоглобулина®

Как и в случае любой инфузии, могут возникать реакции в месте инфузии, включающие боль, отек и покраснение.

Вакцинация

Безопасность прививки атенуированными живыми вакцинами после лечения Тимоглобулином®не исследовалась; таким образом, для пациентов, недавно получавших Тимоглобулин® не рекомендуется проводить профилактические прививки атенуйованими живыми вакцинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Исследование влияния Тимоглобулина® на репродуктивную функцию не проводили (см. раздел «Данные доклинических исследований»). Потенциальный риск для людей неизвестен. Нельзя использовать Тимоглобулин® в период беременности без крайней необходимости.

Кормление грудью

Неизвестно, иммуноглобулин против тимоцитов человека кроличий проникает в грудное молоко. Поскольку другие иммуноглобулины проникают в молоко матери, во время терапии Тимоглобулином®кормление грудью нужно прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Принимая во внимание возможные побочные действия, которые могут возникать во время инфузии Тимоглобулина®, в частности СВЦ, не рекомендуется управлять автомобилем и работать со сложными механизмами во время курса лечения Тимоглобулином®.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Дозировка зависит от Показания, режима введения и возможной комбинации с другими иммуносупрессивными средствами. В качестве стандарта возможно использование следующих рекомендаций по дозировке. Лечение можно прекратить без постепенного снижения дозы.

-Иммуносупрессия при трансплантации

·Профилактика острой реакции отторжения трансплантата

1-1, 5 мг/кг массы тела в сутки в течение 2-9 дней после трансплантации почки, поджелудочной железы или печени и в течение 2-5 дней после трансплантации сердца, что соответствует общей дозе 2-7, 5 мг/кг при трансплантации сердца и 2-13, 5 мг/кг для других органов.

·Лечение острой реакции отторжения трансплантата

1, 5 мг / кг / сут в течение 3-14 дней, что соответствует общей дозе, равной 4, 5-21 мг/кг.

-Профилактика острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина»

При трансплантации (костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток из периферической крови) от родственных не-НLА-идентичных доноров или от неродственных HLA-идентичных доноров, рекомендуется вводить Тимоглобулин®в качестве предварительной терапии взрослым пациентам в дозе 2, 5 мг/кг/сут, начиная со дня -4 до дня -2 или -1, что соответствует общей дозе 7, 5-10 мг/кг.

-Лечение резистентной к стероидам острой реакции «трансплантат против хозяина»

Дозировка определяется индивидуально. Обычно доза составляет 2-5 мг/кг/сут в течение 5 дней.

- Лечение апластической анемии

2, 5-3, 5 мг/кг/сут в течение 5 дней подряд, что соответствует общей дозе 12, 5-17, 5 мг/кг. Применение этого препарата для лечения апластической анемии не исследовали в контролируемых клинических испытаниях.

Коррекция дозы

Были выявлены тромбоцитопения и/или лейкопения (в том числе лимфопения и нейтропения), которые являются возвратными после коррекции дозы. Если тромбоцитопения и / или лейкопения не являются частью основной болезни или не связаны с состоянием, для лечения которого вводится Тимоглобулин® существуют следующие варианты снижения дозы:

• следует рассмотреть вопрос о снижении дозы, если количество тромбоцитов составляет 50000-75000 клеток/мм3, или количество лейкоцитов─ 2000-3000 клеток/мм3;
• следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения Тимоглобулином® если развивается персистирующая и тяжелая тромбоцитопения (< 50000 клеток/мм3) или развивается лейкопения(< 2000 клеток/мм3).

Способ введения

Иммуноглобулин против тимоцитов человека кроличий обычно вводится в соответствии с терапевтической схемой, сочетающей несколько иммуносупрессивных средств.

Перед инфузией иммуноглобулина против тимоцитов человека кроличьего необходимо внутривенно ввести дозу кортикостероидов и антигистаминных препаратов.

Осуществлять медленную внутривенную инфузию в вену крупного калибра. Корректировать скорость инфузии таким образом, чтобы ее общая продолжительность составляла не менее 4 часов.

Указания по приготовлению раствора и утилизации

Растворять порошок в 5 мл стерильной воды для инъекций для получения раствора, содержащего 5 мг белка на мл. Растворение нужно проводить в соответствии с правилами надлежащей практики, в частности относительно асептики.

Готовый к применению раствор является прозрачным и слегка опалесцентним. Раствор необходимо визуально осмотреть на наличие частиц и изменения цвета. В случае присутствия некоторых твердых частиц, продолжать осторожно переворачивать флакон до их полного исчезновения. В случае, если твердые частицы остались, флакон не использовать.

Рекомендуется немедленно применять приготовленный раствор. Каждый флакон предназначен для одноразового использования. В зависимости от суточной дозы может быть необходимым приготовление раствора из нескольких флаконов препарата Тимоглобулин®. В этом случае следует определить количество флаконов, необходимых для использования, округлив вычисленное значение до ближайшего большего количества флаконов. Чтобы избежать непреднамеренного введения твердых частиц из приготовленного раствора, рекомендуется вводить Тимоглобулин®через 0, 2-мкм присоединен фильтр. Суточную дозу развести в растворе для инфузии (раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0, 9 %) для инъекций или 5 % глюкоза) таким образом, чтобы получить общий объем инфузии от 50 до 500 мл (обычно 50 мл/флакон). Препарат нужно вводить в тот же день. Любой неиспользованный препарат или отходы необходимо должным образом утилизировать.

Диты. Ограниченные данные по применению препарата детям.

Передозировка.

Неосторожное передозировка может вызвать лейкопению (в том числе лимфопению и нейтропению) и тромбоцитопению. Эти побочные действия являются возвратными после коррекции дозы или прекращения лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Специального антидота не существует.

Побочные реакции.

Побочные действия на основании результатов французского многоцентрового постмаркетингового исследования

С июня 1997 г. по март 1998 года. 18 французских трансплантационных центров принимали участие во французском многоцентровом посмаркетинговому дослідженніFrenchMulticenterPost-marketingSurveillanceStudy-00РТF0.

Всего 240 пациентов принимали участие в этом проспективномуобсерваційному когортномуодногруповому исследовании. Все больные получали Тимоглобулин®в качестве профилактики острого отторжения трансплантата почки. Данные по безопасности в таблице отражают все побочные действия, о которых сообщалось в исследовании, независимо от установленной взаимосвязи с применением Тимоглобулина®.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы

Очень распространены *: Лимфоцитопения, нейтропения, тромбоцитопения

Со стороны дыхательной системы

Распространенные**: диспноэ (одышка)

Со стороны ЖКТ

Распространенные: диарея, дисфагия, тошнота, рвота

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Распространенные: зуд, высыпания

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей

Распространенные: Миалгия

Инфекционные заболевания и инвазии

Очень распространены: инфекция

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе киста иполипы)

Распространенные: злокачественные новообразования

Со стороны сосудов

Распространенные: Гипотензия

Общие расстройства и состояние участка введения

Очень распространены лихорадка

Распространенные Тремор

Со стороны иммунной системы

Распространенные сывороточная болезнь

* Очень распространены (≥1 / l0)

** Общие: (≥1/100 до < 1/10)

Реакции, связанные с инфузией, и расстройства иммунной системы

Реакции, связанные с инфузией, могут возникать после введения Тимоглобулина®и развиваются сразу после первой или второй инфузии во время одного курса терапии Тимоглобулином®. Клинические проявления реакций, связанных с инфузией, включали некоторые следующие признаки и симптомы: лихорадка, озноб/дрожь, диспноэ, тошнота/рвота, диарея, гипотензия или гипертензия, недомогание, сыпь, крапивница'янката/или головная боль. Реакции, связанные с инфузией Тимоглобулина® обычно легкие и транзиторные по своей природе и устраняются путем уменьшения скорости инфузии и/или медикаментозной терапией (см. раздел «Особенности применения»). При применении Тимоглобулина®сообщалось также о временных повышение уровней трансаминаз без клинических признаков или симптомов. Сообщалось о тяжелых и в редких случаях летальные анафилактические реакции (см. раздел «Особенности применения»). Летальные исходы случались у пациентов, не получивших адреналин во время развития реакции.

Сообщалось о реакциях, связанных с инфузией, похожих на синдром высвобождения цитокинов (см. раздел «особенности применения»). Редко наблюдался тяжелый и потенциально угрожающий жизни синдром высвобождения цитокинов (СВЦ). Постмаркетинговые отчеты о тяжелом СВЦ были ассоциированы с кардиореспираторной дисфункцией (включая гипотензию, синдром острой дыхательной недостаточности, отек легких, инфаркт миокарда, тахикардию и/или летальный исход). Во время постмаркетингового исследования сообщалось о таких реакциях как лихорадка, сыпь, крапивница'янка, артралгия и/или миалгия, что указывает на возможную сывороточную болезнь. Сывороточная болезнь имеет тенденцию развиваться от 5 до 15 дней после начала терапии Тимоглобулином®. Симптомы обычно самоограничиваются или быстро устраняются с помощью лечения кортикостероидами.

Отмечались также местные побочные реакции, такие как боль в месте инфузии и периферический

тромбофлебит.

Побочные действия вследствие иммуносупрессии

После введения Тимоглобулина®в комбинации с различными иммуносупрессивными средствами сообщалось об инфекционных заболеваниях, реактивации инфекции, фебрильной нейтропении и сепсисе (см. раздел «особенности применения»). В редких случаях эти инфекции имели летальный исход. Редко отмечались злокачественные новообразования, включая, кроме других, посттрансплантаційні лимфопролиферативные заболевания (ПТЛЗ) и другие лимфомы(которые могут иметь вирусное происхождение), а также солидные опухоли (см. раздел «Особенности применения»). Эти побочные эффекты всегда наблюдались у пациентов, получавших комбинацию нескольких иммунодепрессантов, а иногда имели летальные исходы.

По безопасности относительно передачи возбудителей инфекции см. раздел «Особенности применения».

Сообщение о подозреваемых нежелательных явлениях

Сообщения о подозреваемых нежелательных явлениях после получения регистрационного удостоверения очень важны. Это позволяет постоянно контролировать соотношение " польза / риски» лекарственного средства. Медицинским работникам нужно сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 3 года.

Рекомендуется сразу же использовать приготовленный раствор после его восстановления и разведения с целью предотвращения микробной контаминации. Стабильность химических и физических показателей во время применения была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °C. Срок хранения готового к применению раствора не должен превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре от 2до 8 °С(в холодильнике), в защищенном от света месте. Не замораживать.

Несовместимость.

На основании единого исследования совместимости установлено, что при комбинации Тимоглобулина®, гепарина и гидрокортизона в глюкозном растворе для инфузий выпадает осадок и его применять не рекомендуется. При отсутствии других исследований на совместимость, Тимоглобулин®не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы» .

Упаковка.

№ 1: по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Производитель ответственный за выпуск серии:

Джензайм Поліклоналс САС, Франция/GenzymePolyclonalsSAS, France.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

23, Бульвар Шамбо де ля Брюер 69007 Лион, Франция/23 boulevard Chambaud de la Bruyere 69007 Lyon, France.

Заявитель.

Джензайм Юроп Б. В., Нидерланды / Genzyme Europe B. V. , The Netherlands.