Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ВАЗОСТАТ-ЗДОРОВЬЕ

(VASOSTAT-ZDOROVYE)

Состав:

действующее вещество: simvastatin;

1 таблетка содержит симвастатина 10 мг или 20 мг, или 40 мг;

вспомогательные вещества:

дозировка 10 мг или 20 мг: бутилгідроксіанізол (Е 320); кислота аскорбиновая; кислота лимонная, моногидрат; целактоза (смесь лактозы, моногидрата, и порошкообразной целлюлозы (75: 25)); кремния диоксид коллоидный безводный; крахмал картофельный; магния стеарат; гипромеллоза; кандурин (серебряный блеск), содержащий алюмосиликат калия, титана диоксид (E 171); краситель «Сепісперс сухой желтый R», содержащий гіпромелозу, целлюлозу мікрокристалічну, рибофлавин (Е 101); полиэтиленгликоль 4000; титана диоксид (Е 171);

дозировка 40 мг: бутилгідроксіанізол (Е 320); кислота аскорбиновая; кислота лимонная, моногидрат; лактоза, моногидрат; магния стеарат; гипромелоза, целлюлоза микрокристаллическая, коповидон; натрия кроскармеллоза; кандурин (серебряный блеск), содержащий алюмосиликат калия, титана диоксид (E 171); краситель «Сепісперс сухой желтый R», содержащий гіпромелозу, целлюлозу мікрокристалічну, рибофлавин (Е 101); полиэтиленгликоль 4000; титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, круглой формы с двояковыпуклой поверхностью от светло-желтого до желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ С10А А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

После приема внутрь симвастатин, являющийся неактивным лактонов, гидролизуется в печени с образованием соответствующего бета-гідроксикислотного производного, имеющего высокую ингибирующее активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА-редуктазы) – фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в мевалонат, начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина. Доказано, что симвастатин снижает нормальный и повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП). ЛПНП образуется из липопротеина очень низкой плотности (ЛПОНП) и катаболизируется главным образом рецепторами с высоким сродством с ЛПНП. Механизм ЛПНП-понижающего эффекта симвастатин может состоять как из снижения концентрации ХС ЛПОНП, так и из стимуляции рецепторов ЛПНП, что приводит к уменьшенному продуцированию и увеличенному катаболизму холестерина ЛПНП. Уровень аполипопротеина B также значительно снижается во время применения симвастатина. Кроме того, симвастатин заметно увеличивает ХС ЛПВП и снижает уровень триглицеридов в плазме. В результате этих изменений уменьшается соотношение общего ХС к ХС ЛПВП и ХС ЛПНП к ХС ЛПВП.

Фармакокинетика.

Симвастатин является неактивным лактоном, который легко гидролизуется, превращаясьinvivoв бета-гидроксикислоту, мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит, главным образом, в печени; скорость гидролиза в плазме крови людей очень мала.

Фармакокинетические свойства оценивались с участием взрослых. Фармакокинетические данные относительно детей и подростков отсутствуют.

Абсорбция. У человека симвастатин хорошо всасывается и проходит экстенсивный первичный печеночный метаболизм. Выделение в печень зависит от кровотока в печени. Печень является первичным центром действия активной формы. Было обнаружено, что поступление бета-гидроксикислоты в системном кровотоке после пероральной дозы симвастатина составляет менее 5 % дозы. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме достигается примерно через 1-2 часа после приема симвастатина. Сопутствующее употребление пищи не влияет на абсорбцию. Фармакокинетика однократной и многократной доз симвастатина продемонстрировала, что не происходит никакого накопления лекарственного средства после многократного применения.

Распределение. Связывание симвастатина и его активного метаболита с белками плазмы составляет > 95 %.

Вывод. Симвастатин является субстратом CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Крупнейшими метаболитами симвастатина, представленными в плазме человека, являются бета-гидроксикислота и четыре дополнительных активных метаболита. После введения человеку пероральной дозы радиоактивного симвастатина за 96 часов 60 % Меченого препарата было обнаружено в

фекалиях и 13 % – в моче. Обнаруженное в фекалиях количество представляет эквивалентное абсорбированное лекарственное средство, выделяемое с желчью, а также неабсорбированное лекарственное средство. После внутривенной инъекции метаболита бета-гидроксикислоты его период полувыведения составляет в среднем 1, 9 часа. В форме ингибиторов с мочой выводится в среднем только 0, 3 % дозы.

Симвастатинова кислота активно захватывается гепатоцитами с помощью переносчика ОАТР1В1.

Симвастатин является субстратом ефлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Особые группы пациентов.

ПолиморфизмSLCO1B1.

У носителей аллеля C. 521T> C гена SLCO1B1 наблюдается сниженная активность белка ОАТР1В1. Средняя площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) главного активного метаболита – симвастатиновой кислоты – составляет 120 % – у гетерозиготных носителей (СТ) аллели с и 221% у гомозиготных носителей (СС) по сравнению с пациентами с самым распространенным генотипом (ТТ). Аллель С у пациентов европеоидной расы встречается с частотой 18 %. У пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции симвастатиновой кислоты, что может увеличивать риск развития рабдомиолиза (см. раздел «особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Гиперхолестеринемия

Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии как дополнение к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные средства лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) недостаточна.

Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другому липидоснижающему лечению (например, афереза липидов низкой плотности) или если такие методы лечения не являются приемлемыми.

Сердечно-сосудистая профилактика

Снижение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с явной атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом с нормальным или повышенным уровнем холестерина, как дополнительная терапия для коррекции других факторов риска и к другой кардиопротективной терапии (см. раздел «фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Противопоказания.

Гиперчувствительность к симвастатину или к любой составляющей препарата.
Заболевания печени в активной фазе или необъяснимое и стойкое повышение уровней трансаминаз сыворотки.
Сопутствующий прием мощных ингибиторов CYP3A4 (препаратов, збільшуютьAUC примерно в 5 раз или больше), таких как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревір, телапревір, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон, и лекарственных средств, которые содержат кобіцистат (см. разделы «Взаємодіяз другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).
Сопутствующий прием гемфиброзила, циклоспорина или даназола (см. разделы «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «особенности применения»).
В случае гомозиготной семейной гиперхолестеринемии
пациентам, получающим ломитапид, симвастатин в дозах более 40 мг
противопоказано (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Несколько механизмов

действия лекарственного средства могут способствовать потенциальному взаимодействию с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Лекарственные средства и препараты растительного происхождения, которые тормозят некоторые действия ферментов (например, CYP3A4) и/или транспортера (например, OATP1B), могут увеличить концентрацию симвастатина и симвастатинової кислоты в плазме крови и привести к повышению риска миопатии/рабдомиолиза.

Обратитесь к инструкции для медицинского применения на все одновременно используемые препараты для получения дополнительной информации об их потенциальной взаимодействие с симвастатином и/или возможность изменений, которые могут происходить с ферментами или транспортерами, и возможна корректировка дозы и режимов применения.

Существуют данные взаимодействия только у взрослых.

Фармакодинамическое взаимодействие

Взаимодействия с липидоснижающими лекарственными средствами, которые при приеме отдельно могут вызвать миопатию.

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, возрастает при одновременном введении с фибратами. Кроме того, наблюдается фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, что приводит к увеличению уровней симвастатина в плазме крови (см. подразделение «Фармакокинетическое взаимодействие» ниже и разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Относительно комбинации симвастатина и фенофибрата, то нет подтверждений того, что риск миопатии превышает сумму индивидуальных рисков каждого препарата. Относительно других фибратов адекватные данные фармаконадзора и фармакокинетических исследований отсутствуют.

Иногда случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом симвастатина с ліпідомодифікуючими дозами (≥ 1 г/

сутки) ниацина (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетическое взаимодействие

Рекомендации относительно одновременного применения лекарственных средств, взаимодействующих с симвастатином, обобщены в таблице ниже (см. также разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, ассоциирующееся с повышенным риском миопатии / рабдомиолиза

Препараты взаимодействия	Соответствующие рекомендации
Мощные ингибиторы CYP3A4, например итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревір, телапревір, нефазодон, кобіцистат, циклоспорин, даназол, гемфиброзил	Противопоказаны при приеме симвастатина
Другие фибраты (за исключением фенофибрата)	Не превышать 10 мг симвастатина в сутки
Фузидиновая кислота	Не рекомендуется с симвастатином
Ниацин (никотиновая кислота) (≥1 г / сут)	Не рекомендуется назначать вместе с симвастатином пациентам азиатского происхождения
Амиодарон, амлодипин, верапамил, дилтиазем, елбасвір, гразопревір	Не превышать 20 мг симвастатина в сутки
Ломитапид	Пациентам с ГоСГ симвастатин назначают в дозе не выше 40 мг в сутки
Грейпфрутовый сок	При приеме симвастатина избегать употребления грейпфрутового сока.

Влияние других лекарственных средств на симвастатин

Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4. Симвастатин – это субстрат цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 повышают риск миопатии и рабдомиолиза

вследствие повышения ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови во время терапии симвастатином. К таким ингибиторам относятся Итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, Кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон и лекарственные средства, содержащие кобицистат. Сопутствующий прием итраконазола приводил к повышению более чем в 10 раз экспозиции симвастатиновой кислоты (активного метаболита бета-гидроксикислоты). Телитромицин привел к 11-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты. Комбинация с итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном

, а также с лекарственными средствами, содержащими кобицистат, противопоказана,

как и комбинация с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом (см. раздел «Противопоказания»). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC примерно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином и рассмотреть вариант применения альтернативного статина. Следует с осторожностью комбинировать симвастатин с другими, менее сильными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом (см. Разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).

Флуконазол. Изредка сообщалось о случаях рабдомиолиза, которые ассоциировались с сопутствующим приемом симвастатина и флуконазола (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин. Риск развития миопатии/рабдомиолиза повышается при сочетанном применении циклоспорина с симвастатином, поэтому применение с циклоспорином противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Хотя механизм действия не полностью понят, было продемонстрировано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение AUC симвастатина происходит прежде всего

вследствие угнетения CYP3A4 и/или белка ОАТР1В1.

Даназол. Риск развития миопатии и рабдомиолиза возрастает при сочетанном назначении даназолу с симвастатином, поэтому применение с даназолом противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Гемфиброзил. Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1, 9 раза, возможно,

вследствие угнетения пути глюкуронизации и/или белка ОАТР1В1 (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Сопутствующее применение с гемфиброзилом противопоказано.

Фузидиновая кислота. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться во время сопутствующего приема системной фузидиновой кислоты и статинов. Механизм такого взаимодействия (фармакодинамика или фармакокинетика, или оба механизма) неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая несколько летальных исходов) у пациентов, принимавших эту комбинацию. Сопутствующий прием этой комбинации может вызвать повышение концентрации обоих препаратов в плазме крови. Если необходимо систематическое лечение фузидиновой кислотой, на это время

терапию симвастатином следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»). Сопутствующий прием этой комбинации может вызвать повышение концентрации обоих препаратов в плазме.

Амиодарон. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается во время сопутствующего приема симвастатина с амиодароном (см. раздел «Особенности применения»). В ходе клинического исследования о миопатии сообщили 6% пациентов, принимавших симвастатин в дозе 80 мг и амиодарон. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат сопутствующе с амиодароном.

Блокаторы кальциевых каналов.

•Верапамил. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается во время сопутствующего приема верапамила с симвастатином 40 мг или 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). В процессе фармакокинетического исследования сопутствующий прием с верапамилом привел к 2, 3-кратному увеличению акцимвастатиновой кислоты, прежде всего

вследствие угнетения CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат сопутствующе с верапамилом.

•Дилтиазем. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается во время сопутствующего приема дилтиазема с симвастатином 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). В процессе фармакокинетического исследования сопутствующий прием с дилтиаземом привел к 2, 7-кратного підвищенняAUCсимвастатинової кислоты, прежде всего вследствие угнетения CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат сопутствующе с дилтиаземом.

•Амлодипин. Пациенты, принимающие Амлодипин сопутствующе с симвастатином, имеют повышенный риск развития миопатии. В процессе фармакокинетического исследования сопутствующий прием с амлодипином привел к 1, 6-кратному увеличению оксимвастатиновой кислоты. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат сопутствующе с амлодипином.

* Ломитапид. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении ломітапіду и симвастатина (см. Разделы «Особенности применения», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Следовательно, для пациентов с ГоСГ при одновременном применении с ломітапідом доза симвастатина не должна превышать 40 мг в сутки.

Умеренные ингибиторыCYP3A4. Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, имеющие умеренный ингибирующий

влияние на CYP3A4, сопутствующее с симвастатином, особенно с более высокими дозами симвастатина, имеют повышенный риск появления миопатии (см. раздел «особенности применения»).

Ингибиторы белка-переносчика ОАТР1В1. Симвастатинова кислота является субстратом белка-переносчика ОАТР1В1. Сопутствующее применение лекарственных средств, которые известны как ингибиторы белка-переносчика ОАТР1В1, может приводить к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и к повышению риска развития миопатии (см. разделы «противопоказания» и «особенности применения»). которые известны как ингибиторы белка-переносчика оатр1в1, могут приводить к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и к повышению риска развития миопатии (см. разделы "противопоказания" и "особенности применения").

Ингибиторы белкаaрезистентности рака молочной железы (BCRP). Одновременное применение с ингибиторами BCRP (включая лекарственные средства, которые содержат елбасвір или гразопревір) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышение риска развития миопатии (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Ниацин (никотиновая кислота). Редкие случаи миопатии / рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом липидомодифицирующих доз (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты). В процессе фармакокинетического исследования сопутствующий прием однократно 2 г никотиновой кислоты пролонгированного действия с 20 мг симвастатина привел к умеренному повышению AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты и максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) симвастатиновой кислоты.

Сок грейпфрута. Сок грейпфрута подавляет активность цитохрома P450 3A4. Одновременное употребление больших количеств сока грейпфрута (более 1 л в сутки) и симвастатина вызвало семикратное увеличение активности препарата. Употребление 240 мл грейпфрутового сока утром и симвастатина вечером также приводило к увеличению действия в 1, 9 раза. Поэтому во время лечения симвастатином следует избегать употребления сока грейпфрута.

Колхицын. Были сообщения о миопатии и рабдомиолиз при одновременном приеме колхицина и симвастатина у пациентов с почечной недостаточностью. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг пациентов, принимающих эту комбинацию.

Рифампицин. Поскольку рифампицин является мощным стимулятором CYP3A4, у пациентов, которые проходят длительную терапию рифампицином (например, при лечении туберкулеза), возможна потеря эффективности симвастатина. В процессе фармакокинетического исследования с участием здоровых добровольцев AUC симвастатиновой кислоты уменьшилась на 93% при сопутствующем введении рифампицина.

Влияние симвастатина на фармакокинетику других лекарственных средств. Симвастатин не имеет ингибирующего влияния на цитохром P450 3A4, поэтому не ожидают, что симвастатин влиять на концентрацию в плазме крови веществ, которые метаболизируются с участием цитохрома P450 3A4.

Пероральные антикоагулянты. В двух клинических исследованиях, в одном из которых принимали участие здоровые добровольцы, а в другом – больные с гиперхолестеринемией, симвастатин в дозах 20-40 мг/сутки умеренно увеличивал эффект кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, который определяли как международное нормализованное соотношение (МНС), рос из начального значения 1, 7 до1, 8 и с 2, 6 до 3, 4 у здоровых добровольцев и больных соответственно. В очень редких случаях наблюдались повышенные показатели МЧС. У больных, которые лечатся кумариновыми антикоагулянтами, следует проверять протромбиновое время перед началом терапии симвастатином и довольно часто – в начале терапии, чтобы убедиться в отсутствии значимого изменения этого показателя. По достижении стабилизации протромбинового времени его можно проверять через интервалы времени, которые обычно рекомендуются для больных, лечащихся кумариновыми антикоагулянтами. При изменении дозы или при отмене симвастатина эту процедуру необходимо повторить. Во время терапии симвастатином у пациентов, не принимающих антикоагулянты, не наблюдалось кровотечений или изменения протромбинового времени.

Особенности применения.

Миопатия / рабдомиолиз. Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненности или слабости и сопровождается ростом активности креатинкиназы более чем в десять раз выше верхней границы нормы (ВМН). Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза с или без острой почечной недостаточности, обусловленной миоглобинурией; очень редко сообщали о летальных исходах. Риск миопатии увеличивается вследствие высокой ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови (повышение уровня симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови), что частично может быть связано с взаимодействием с лекарственными средствами, которые препятствуют обмену веществ и/или транспорту симвастатина (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы препарата. В базе данных клинических исследований, в которых 41413 пациентов принимали симвастатин, 24747 (примерно 60 %) из которых были вовлечены в исследования со средним периодом наблюдения по крайней мере 4 года, частота появления миопатии составляла примерно 0, 03 %, 0, 08 % и 0, 61 % соответственно при дозах 20, 40 и 80 мг/сутки. Во время этих исследований за пациентами тщательно наблюдали и были исключены некоторые, одновременно используемые лекарственные средства, вступавшие в потенциальное взаимодействие.

В процессе клинического исследования, в котором пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе принимали симвастатин в дозе 80 мг/сутки (средний период наблюдения – 6, 7 года), частота миопатии составляла примерно 1, 0 %, по сравнению с 0, 02 % у пациентов, принимавших 20 мг/сут. Примерно половина из этих случаев миопатии

наблюдались в течение первого года лечения. Частота появления миопатии в течение каждого последующего года лечения составляла примерно 0, 1 % (см. Разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»).

Риск появления миопатии больше у пациентов, принимающих 80 мг симвастатина по сравнению с таковым у пациентов, которые получают терапию, основанную на других статинах с подобной эффективностью в отношении снижения холестерина ЛПНП. Поэтому дозу симвастатина 80 мг нужно применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли эффекта лечения более низкими дозами, и когда ожидается, что польза будет преобладать потенциальные риски. Для пациентов, принимающих симвастатин 80 мг и которым необходимо одновременно применять лекарственное средство, что может потенциально взаимодействовать, следует применять более низкую дозу симвастатина или альтернативный статин с меньшим потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. ниже «Мероприятия для снижения риска появления миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами», «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

В клиническом исследовании, в котором пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний получали симвастатин в дозе 40 мг/сутки (медиана периода наблюдения составила 3, 9 года), частота развития миопатии составляла примерно 0, 05 % у пациентов-некитайцев (n=7367) по сравнению с 0, 24 % у пациентов-китайцев (n=5468). Хотя в этом клиническом исследовании

азиатская популяция была представлена только китайцами, следует с осторожностью применять симвастатин пациентам

азиатского происхождения и назначать им наименьшую дозу.

Пониженная функция белков-переносчиков. При пониженной функции печеночных белков-переносчиков ОАТР может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск миопатии и рабдомиолиза.

Снижение функции возможно как результат ингибиции взаимодействующих средств (например, циклоспорина) или у пациентов, которые являются носителями SLCO1B1 (c. 521T> C) генотипа.

У пациентов-носителей аллеля гена SLCO1B1 (c. 521t > C), кодирующий менее активный белок ОАТР1В1, отмечается увеличенная системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Без привязки к генетическому тестированию риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, составляет примерно 1%. Результаты исследования SEARCH показывают, что у гомозиготных носителей аллеля С (которых обозначают как СС), принимающих симвастатин в дозе 80 мг, риск развития миопатии в течение года составляет 15 %, тогда как риск у гетерозиготных носителей аллеля С (СТ) составляет 1, 5 %. Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом (ТТ) составляет 0, 3 %. По возможности, прежде чем назначать симвастатин в дозе 80 мг отдельным пациентам, следует считать целесообразным проведение в них генотипирование на наличие аллеля С в рамках оценки соотношения польза-риск и избегать назначения высоких доз носителям генотипа СС. Однако отсутствие этого гена по результатам генотипирования не исключает возможности развития миопатии у этих пациентов.

Измерение креатинкиназы. Уровень креатинкиназы не следует измерять после энергичных физических упражнений или при наличии любой вероятной альтернативной причины повышения креатинкиназы, поскольку это затрудняет толкование имеющихся значений. При значительном повышении уровня креатинкиназы (более 5-кратное по сравнению с ВМН) следует

провести повторное измерение через 5-7 дней для подтверждения результатов.

Перед лечением. Всих пациентов, которые начинают терапию симвастатином, а также пациентов, которым была увеличена доза симвастатина, нужно предупредить о возможности возникновения миопатии и необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения любой мышечной боли неясного характера, болезненности в мышцах или мышечной слабости. Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов с предрасполагающими факторами развития рабдомиолиза. С целью установления соответствующего начального значения уровень креатинкиназы следует измерить до начала лечения в таких ситуациях:

пожилой возраст (возраст ≥ 65 лет);
женский пол;
нарушение функции почек;
неконтролируемый гипотиреоз;
наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышц;
наличие в анамнезе мышечной токсичности, вызванной статином или фибратом;
злоупотребление
алкоголем.

В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать относительно возможной пользы, также рекомендуется клинический мониторинг. Если раньше у пациента было нарушение со стороны мышц при приеме фибрата или статина, лечение другим средством этого класса нужно начинать с осторожностью. При значительном исходном повышении уровня креатинкиназы (более чем в 5 раз ВМН) лечение не следует начинать.

Во время лечения. При возникновении боли, слабости или спазмов во время приема пациентом статина следует измерить уровень креатинкиназы. Если обнаружено, что этот уровень, при отсутствии серьезных физических нагрузок, значительно повышен (>5 раз ВМН), лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц Тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровень креатинкиназы < 5 раз ВМН, то можно рассмотреть возможность прекращения лечения. Если подозревается миопатия по какой-либо другой причине, лечение следует прекратить. Очень редко

во время или после лечения статинами наблюдались случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ), связанной с применением статинов. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов (см. раздел «Побочные реакции»).

Если симптомы исчезли и рівенькреатинкінази вернулся к норме, следует рассмотреть повторный прием того же статина или альтернативного статина в более низкой дозе и под тщательным контролем. Более высокий процент миопатии наблюдался у пациентов, которым увеличивали дозу до 80 мг

(см. раздел «Фармакологические свойства»). Рекомендовано проводить периодическое определение уровня креатинкиназы, поскольку это поможет выявить субклинические случаи миопатии. Однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии.

Терапию симвастатином нужно временно прекратить за несколько дней до крупных оперативных вмешательств, а также после медицинских или хирургических вмешательств.

Меры для снижения риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами (Также см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно возрастает при одновременном применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревір, телапревір, нефазодон, лекарственными средствами, содержащими кобіцистат, а такожізгемфіброзилом, циклоспорином и даназолом. Применение этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Риск развития миопатии и рабдомиолиза также увеличивается при сопутствующем применении амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с определенными дозами симвастатина (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается при сопутствующем применении фузидиновой кислоты со статинами (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломітапіду и симвастатина этот риск возрастает.

Таким образом, применение симвастатина с ингибиторами CYP3A4, итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, ізнелфінавіром), боцепревіром, телапревіром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и лекарственными средствами, содержащими кобіцистат, противопоказано (см. разделы «Противопоказания»и«Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC примерно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином на время

применение данных препаратов и рассмотреть вариант применения альтернативного статина. Больше того, следует с осторожностью одновременно применять симвастатиніз определенными менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»и «Способ применения и дозы»). Следует избегать сопутствующего приема грейпфрутового сока и симвастатина.

Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Из-за повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки для пациентов, принимающих симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрата (см. разделы «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «способ применения и дозы»). Следует с осторожностью назначать фенофибратизсимвастатином, поскольку каждый из этих препаратов может вызвать миопатию.

Симвастатин не следует принимать одновременно изсистемными препаратами, содержащими фузидиновую кислоту, или в течение 7 дней после прекращения применения фузидиновой кислоты. Если применение фузидиновой кислоты необходимо, лечение статинами

нужно прекратить на весь период приема фузидиновой кислоты. Были сообщения о рабдомиолиз (включая несколько летальных исходов) у пациентов, принимавших комбинацию фузидиновой кислоты и статинов (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае появления у него симптомов слабости и боли в мышцах, боли или болезненности. Терапию статином можно восстановить через 7Дней после приема последней дозы фузидиновой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное лечение фузидиновой кислотой, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость сопутствующего приема симвастатина и фузидиновой кислоты нужно рассматривать только в каждом отдельном случае и

проводить под тщательным медицинским наблюдением.

Комбинированного применения симвастатина в дозах более 20 мг в сутки вместе с амиодароном, амлодипином, Верапамилом или дилтиаземом следует избегать. Пациентам с ГоСГ

противопоказано одновременное применение ломітапіду и симвастатина в дозах более 40 мг в сутки (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, имеющие умеренный ингибирующий

влияние на CYP3A4, сопутствующее simvastatin, особенно с высокими дозами симвастатина, может иметь повышенный риск развития миопатии. При сопутствующем приеме симвастатина с умеренным ингибитором CYP3A4 (препараты, которые увеличивают AUC примерно в 2-5 раз) может

требуется корректировка дозы симвастатина. В случае сопутствующего применения определенных умеренных ингибиторов CYP3A4, например дилтиазема, рекомендуется максимальная доза–20 мг симвастатина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Симвастатин является субстратом ефлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Одновременное применение с ингибиторами BCRP (например, елбасвір и гразопревір) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышение риска развития миопатии. Поэтому в зависимости от назначенной дозы ингибиторов BCRP необходимо корректировать дозу симвастатина. Одновременное применение элбасвира и гразопревира с симвастатином не изучалось, однакосуточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг для пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир(см. раздел " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы и липидомодифицирующих доз (≥ 1 г/

сутки) ниацина (никотиновой кислоты); каждый из этих препаратов может вызвать миопатию.

В клиническом исследовании (медиана периода наблюдения составила 3, 9 года), в котором участвовали пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и с хорошо контролируемым уровнем холестерина ЛПНП на фоне приема симвастатина в дозе 40 мг/сутки вместе с езетимібом в дозе 10 мг или без него дополнительная польза для сердечно-сосудистой системы при добавлении липидомодифицирующих доз (≥ 1 г/сутки) ниацина (никотиновой кислоты) не отмечалась. Врачи, которые рассматривают вариант комбинированной терапии симвастатиномізліпідомодифікуючими дозами (≥ 1 г/сутки) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин, должны хорошо взвесить потенциальную пользу и риски. Нужно тщательно наблюдать за пациентами относительно появления боли, болезненности или слабости, в частности в течение первых месяцев терапии и при увеличении дозы любого из этих лекарственных средств.

В исследовании частота развития миопатии составляла примерно 0, 24% среди пациентов-китайцев, которые принимали симвастатин в дозе 40 мг или эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг, по сравнению с 1, 24% пациентов-китайцев, которым назначали симвастатин в дозе 40 мг или эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг вместе с комбинированным препаратом модифицированного высвобождения никотиновой кислоты/ларопипранта 2000 мг/40 мг мг. Хотя в этом клиническом исследовании

азиатская популяция была представлена только китайцами, поскольку частота развития миопатии среди пациентов-китайцев

выше, чем среди пациентов-некитайцев, назначать пациентам азиатского происхождения одновременно симвастатин и липидомодифицирующие дозы (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) не рекомендуется.

Аципимокс по структуре похож на ниацин. Хотя аципимокс не изучался, риск развития мышечных токсических эффектов может быть похож на

такой при приеме ниацина.

Воздействие на печень. Упроцесіклінічних исследований у нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечалось устойчивое повышение уровня трансаминаз сыворотки (в > 3 раза ВГН). При перерыве в приеме симвастатина или отмене препарата у этих пациентов активность трансаминаз обычно постепенно возвращалась к исходному уровню.

Перед началом лечения, а затем в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. Пациентам, которым планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг в сутки, дополнительные функциональные печеночные пробы следует проводить до начала титрования, затем через 3 месяца после достижения дозы 80 мг в сутки, после чего периодически повторять (например, 1 раз в полгода) на протяжении первого года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам, у которых повысился уровень сывороточных трансаминаз. Этим пациентам контроль функции печени следует повторить немедленно и чаще проводить в дальнейшем. В случае, когда уровень трансаминаз возрастает, особенно при устойчивом превышении в 3

раза ВМН, препарат необходимо отменить. Следует заметить, что аланинаминотрансфераза может

выделяться из мышечной ткани, поэтому повышение аланинаминотрансферазы с креатинкиназой может указывать на миопатию (см. выше «миопатия/рабдомиолиз»).

В постмаркетинговый период редко сообщали о печеночную недостаточность (в том числе летальную) у пациентов, которые принимали статины, враховуючисимвастатин. При появлении серьезного поражения печени с клиническими симптомами и / или гипербилирубинемии или желтухи во время лечения симвастатином следует немедленно прервать терапию. Если не найдено

другой причины таких симптомов, не следует снова начинать прием симвастатина.

Препарат следует с осторожностью применять пациентам, которые злоупотребляют

алкоголем.

При лечении симвастатином, как и другими липидоснижающими средствами, сообщали об умеренном (<3

раз ВМН) увеличение активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто имели преходящий характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали отмены терапии.

Сахарный диабет. Имеются доказательства того, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут вызвать уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начинать лечение сахарного диабета. Однако над таким риском преобладает польза снижения статинами сосудистого риска, поэтому он не должен быть причиной для прекращения лечения статинами. Состояние пациентов с риском развития сахарного диабета (глюкоза натощак 5, 6-6, 9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенные триглицериды, артериальная гипертензия) нужно контролировать как клинически, так и биохимически в соответствии с национальными установками.

Интерстициальная болезнь легких. О случаях интерстициальной болезни легких сообщали при приеме некоторых статинов, включая симвастатин, особенно во время длительной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Соответствующие проявления могут включать диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развилась интерстициальная болезнь легких, терапию статином следует прекратить.

Офтальмологическое обследование. При отсутствии любого медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Известные на сегодня данные длительных клинических испытаний не указывают на существование вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека.

Применение пациентам пожилого возраста. Эффективность применения симвастатина для лечения больных возрастом от 65 лет, получавших его во время контролируемых клинических исследований, оценивалась относительно снижения уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП и оказывалась такой же, как и для популяции в целом. Увеличение частоты побочных реакций, которые бы выявлялись либо по лабораторным показателям, не отмечено.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны принимать этот препарат. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Препарат противопоказан беременным.

Безопасность применения препарата беременным не установлена. Не было проведено никаких контролируемых клинических исследований симвастатина с участием беременных. Были получены редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы. Однако анализ примерно 200 беременных, за которыми наблюдали проспективно и в которых в течение первого триместра была экспозиция к симвастатину или другого подобного ингибиторагмк-КоА-редуктазы, частота врожденных аномалий была сопоставимой с такой общей популяции. Такого количества случаев беременности было статистически достаточно для исключения увеличения количества врожденных аномалий в 2, 5 раза и выше по сравнению с частотой общей популяции. Хотя нет ни одного доказательства того, что частота появления врожденных аномалий у потомков пациентов, якизастосовувалисимвастатин или другой подобный ингибитор ГМК-КоА-редуктазы, отличается от такой общей популяции, лечение матери симвастатином может снизить у плода уровень мевалоната, который является прекурсором биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом. Прекращение приема липидоснижающих средств во время беременности обычно влияет на отдаленный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам симвастатин нельзя назначать беременным, а также женщинам, которые пытаются забеременеть или у них есть подозрение, что они беременны. Симвастатин следует приостановить на весь срок беременности или до тех пор, пока не будет подтверждения, что женщина не беременна.

Период кормления грудью. Неизвестно, выделяется ли симвастатин или его метаболитиугрудное молоко женщин. Поскольку значительное количество лекарств выделяется в грудное молоко, а также из-за большого риска серьезных побочных реакций женщинам, принимающим симвастатин, следует воздержаться от кормления грудью.

Фертильность. Нет данных о клинических исследованиях влияния симвастатина на фертильность человека. Симвастатин не влиял на фертильность самцов и самок крыс

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препаратное влияние или имеет незначительное влияние на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами. Однако при управлении автомобилем или работе с другими механическими средствами следует учесть, что в течение периода постмаркетингового применения изредка поступали сообщения о головокружение.

Способ применения лозы.

Диапазон дозировки симвастатина – от 5 до 80 мг перорально1 раз в сутки, вечером. В случае необходимости дозу симвастатина следует увеличивать с интервалами не менее 4 недель до максимальной суточной дозы 80 мг, которую принимают 1 раз в сутки, вечером. Доза 80 мг рекомендуется только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, не достигших целей лечения более низкими дозами, и когда ожидается, что польза будет превышать потенциальный риск(см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Гиперхолестеринемия.

Пациенту следует назначить стандартную холестериноснижающую диету, которой он должен придерживаться на протяжении всего курса лечения симвастатином.

Обычно начальная доза симвастатина составляет 10-20мг в сутки, которую принимают однократно вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (более чем на 45 %) снижение уровня ХС-ЛПНП, начальная доза может составлять 20-40 мг 1 раз в сутки, вечером. В случае необходимости подбор доз нужно осуществлять способом, изложенным выше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.

Учитывая результаты контролируемого клинического исследования, рекомендована начальная доза симвастатина − 40 мг в сутки однократно, вечером. Препарат следует применять как дополнение к другому ліпідознижувального лечения (например, афереза ЛПНП) или если такое лечение недоступно.

Виды взаимодействия для пациентов, которые одновременно с симвастатином принимают ломитапид, доза симвастатина не должна превышать 40 мг/сут (см. разделы «противопоказания», «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «особенности применения»). в частности, для пациентов, которые одновременно с симвастатином принимают ломитапид, доза симвастатина не должна превышать 40 мг / сут (см. разделы "противопоказания", " взаимодействие с другими лекарственными средствами и

Сердечно-сосудистая профилактика.

Обычная доза симвастатина для пациентов с высоким риском развития ИБС (в сочетании с гиперлипидемией или без нее) составляет 20-40 мг в сутки однократно, вечером. Медикаментозную терапию можно начать одновременно с диетой и физкультурой. В случае необходимости подбор доз нужно осуществлять способом, изложенным выше.

Сопутствующая терапия.

Препарат эффективен как монотерапия, а также в комбинации с секвестрантами желчных кислот. Дозу следует принимать либо за > 2 часа до, либо через > 4 часа после приема секвестранта желчных кислот. Для пациентов, принимающих симвастатин одновременно с фибратами, кроме гемфиброзила (см. раздел "противопоказания"), или с фенофибратом, доза симвастатина не должна превышать 10 мг /

сутки. Для пациентов, которые одночасноізсимвастатином принимают амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем, суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Почечная недостаточность.

Пациентам с умеренной почечной недостаточностью нет необходимости изменения дозировки. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) следует тщательно взвесить целесообразность назначения дозы 10 мг в сутки. Если такая дозировка считается необходимым, препарат следует назначать с осторожностью.

Применение пациентам пожилого возраста. Нет необходимости в корректировке дозы.

Применение детям и подросткам (10-17 лет).

Для детей и подростков (ребята возрастной стадии II по Таннеру и старше и девушки, у которых по крайней мере один рікнаявнийменструальний цикл) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендуемая обычная начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки, вечером. До начала лечения симвастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестеринознижувальну диету, которой следует придерживаться во время лечения симвастатином.

Рекомендуемые дозы - 10-40 мг в сутки; максимальная рекомендуемая доза составляет 40 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально, в соответствии с целью лечения, по рекомендациям лечения педиатрии (см. разделы «Фармакодинамика», «особенности применения»). Подбор дозы следует проводить с интервалами в 4 недели или более. Опыт применения симвастатина детям препубертатного возраста ограничен.

Безопасность и эффективность применения доз более 40 мг в сутки детям с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией не изучались. Долгосрочная эффективность терапии симвастатином в детстве для снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлена.

Дети.

Безопасность и ефективністьзастосуваннясимвастатину для пациентов в возрасте 10-17 роківізгетерозиготною семейной гиперлипидемией оцінювалиу процесіконтрольованого клинического исследования с участием ребят возрастной стадии II по Таннеру и старших и девушек, в которых по крайней мере один рікнаявнийменструальний цикл. Профиль побочных реакций у пациентов, принимавших симвастатин, в целом был подобен таковому у пациентов, принимавших плацебо. Дозы более 40 мг не исследовались в данной группе пациентов. В этом исследовании не было зафиксировано влияние симвастатина на рост и половое развитие детей, а также на продолжительность менструального цикла у девочек (см. разделы «Фармакодинамика» «Способ применения и дозы»

и " побочные реакции

»). Девочек следует проконсультировать относительно имеющихся методов контрацепции при применении симвастатина (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности и кормления грудью»). Для пациентов в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность применения препарата не исследовали в течение периодов лечения продолжительностью дольше 48 недель; отдаленное влияние на физическое, умственное и половое развитие неизвестно. Симвастатин не исследовался у пациентов в возрасте до 10 лет, у детей препубертатного возраста, а также у девочек, у которых еще не начались менструации.

Передозировка.

На сегодня известны несколько случаев передозировки. Максимальная принятая доза составляла 3, 6 г. Все пациенты выздоровели без последствий. Не существует специфического лечения передозировки. В случае передозировки следует проводить симптоматические и поддерживающие мероприятия.

Побочные реакции.

Частота нижеприведенных побочных реакций, о которых сообщили во время клинических исследований и/или в период постмаркетингового применения, классифицирована по оценке их уровней в процессе крупных долгосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований, включая HPS и 4S с участием соответственно 20536 и 4444 пациентов. У HPS отмечались только серьезные побочные реакции, а также миалгия, повышение трансаминаз сыворотки и креатинкиназы. В 4S записывались все указанные ниже побочные реакции. Если в процессе этих исследований уровни при приеме симвастатина были ниже или подобны тем, что и при приеме плацебо, и были подобные спонтанные сообщения о явлениях, которые имели обоснованную причинную связь, эти побочные реакции классифицировались как редкие. В ходе исследования HPS с участием 20536 пациентов, которые принимали 40 мг/сут симвастатина (n=10269) или плацебо (n=10267), профили безопасности были сопоставимы у пациентов, принимавших симвастатин 40 мг, и пациентов, которые принимали плацебо в среднем в течение 5 лет исследования. Уровни прекращения участия из-за побочных реакций были сопоставимы (4, 8% у пациентов, принимавших симвастатин 40 мг, и 5, 1% у пациентов, принимавших плацебо). Частота миопатии составляла < 0, 1 % у пациентов, принимавших симвастатин 40 мг. Повышение трансаминаз (> 3 раз выше ВГН подтверждено повторным анализом) состоялось в 0, 21 % (n=21) пациентов, принимавших симвастатин 40 мг, по сравнению с 0, 09 % (n=9) пациентов, которые принимали плацебо.

Частота побочных реакций: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (нельзя подсчитать по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы. Редко: анемия.

Со стороны иммунной системы. Очень редко: анафилаксия.

Психические нарушения. Очень редко: бессонница. Частота неизвестна: депрессия.

Со стороны нервной системы. Редко: головная боль, парестезия, головокружение, периферическая невропатия. Очень редко: нарушение памяти.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения. Частота неизвестна: интерстициальнаяболезнь легких (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Редко: запор, абдоминальная боль, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит.

Гепатобилиарные нарушения. Редко: гепатит/желтуха. Очень редко: летальная и нелетальная печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей. Редко: высыпания, зуд, алопеция.

Со стороны скелетно-мышечного аппарата и соединительной ткани. Редко: миопатия* (включая миозит), рабдомиолиз с или без острой почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»), миалгия, мышечные спазмы.

* Во время клинических исследований миопатия чаще возникала у пациентов, принимавших симвастатин в дозе 80 мг на

сут, по сравнению с пациентами, которые принимали препарат в дозе 20 мг в сутки (0, 1% против 0, 02 %, соответственно).

Частота неизвестна: тендинопатия, иногда осложненная разрывом, ИОНМ**.

** Очень редко наблюдались случаи ИОНМ, аутоиммунной миопатии во время или после лечения статинами. ІОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов, признаками некротической миопатии на биопсии мышц без значительного воспаления, улучшением при применении иммунодепрессивных средств (см. раздел «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз»).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Частота невідома: эректильная дисфункция.

Общие нарушения и нарушения условий приема. Редко: астения. Изредка сообщали о синдроме повышенной чувствительности, который включал некоторые из таких проявлений: ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышенная СОЭ, артрит и артралгия, крапивница, светочувствительность, лихорадка, приливы, диспноэ и слабость.

По исследованиям. Редко: повышение рівнясироваткових трансаминаз (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глютамилтранспептидазы) (см. разделы «Особенности применения», «Влияние на печень»); повышение уровня щелочной фосфатазы; повышение рівнясироваткової креатинкиназы (см. раздел «Особенности применения»).

При приеме статинов, включаючисимвастатин, сообщали о повышении HbA1c и уровня глюкозы сыворотки в состоянии натощак.

Упроцесіпостмаркетингового периода изредка были сообщения о нарушениях когнитивной функции (например, потеря памяти, забывчивость, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов, включая симвастатин. В целом случаи были нетяжелыми и обратимыми после прекращения приема статина; время до начала появления симптомов (от 1 дня до лет) и исчезновения симптомов (в среднем 3 недели) был разным.

При приеме некоторых статинов сообщали о следующих дополнительных побочных реакциях: расстройства сна, включая ночные ужасы; половая дисфункция; сахарный диабет: частота появления будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥ 5, 6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).
Дети и подростки (в возрасте 10-17 лет)

В процессе 48-недельного исследования с участием детей и подростков (мальчики возрастной стадии II по Таннеру и выше и девушки, в которых один год имеющийся менструальный цикл) в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией (n=175) профиль безопасности и переносимости у пациентов, принимавших симвастатин, был в целом подобен такового у пациентов, которые принимали плацебо. Длительное воздействие на физическое, умственное и половое развитие неизвестно. Нет достаточного количества данных после одного года лечения (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Срок годности. 3 года. Нельзя применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Таблетки № 10х3 в блистерах в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Общество с ограниченной ответственностью "фармацевтическая компания "Здоровье".

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Украина, 61013, Харьковская обл. , город Харьков, улица Шевченко, дом 22.