ЗОЛЕДРОНАТ МЕДАК раствор 4 мг/100 мл

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпециальпрепарате мбХ

для медицинского применения лекарственного средства

ЗОЛЕДРОНАТ МЕДАК

(ZOLEDRONAT MEDAC)

Состав:

действующее вещество: zoledronic acid;

100 мл раствора для инфузий содержат 4 мг золедроновой кислоты (в виде моногидрата);

вспомогательные вещества: маннит (E 421), натрия цитрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный водный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты.

Код АТХМ05В А08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Золедроновая кислота относится к классу бисфосфонатов, специфическим образом действующих на костную ткань. Она является одним из самых мощных ингибиторов остеокластической костной резорбции.

Селективная действие бисфосфонатов на кости базируется на их высоком сродстве с минерализованной костной тканью, однако молекулярный механизм, что приводит к ингибирование остеокластической активности, на сегодня не выяснен. В длительных исследованиях на животных установлено, что золедроновая кислота подавляет костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства костей.

Кроме того, что золедронова кислота является мощным ингибитором костной резорбции, она оказывает также прямое противоопухолевое действие на культивированные клетки миеломы и рака молочной железы человека благодаря ингибиции пролиферации клеток и индукции апоптоза. Это указывает на то, что золедроновая кислота может иметь антиметастатические свойства.

In vivo – ингибирование остеокластической костной резорбции, которая действует на структуру микрокристаллического матрикса кости, уменьшает опухолевый рост, антиангиогенную действие, противоболевое действие.

In vitro - ингибирование остеобластной пролиферации, цитостатическое действие, проапоптостатическое действие на опухолевые клетки, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми препаратами, антиадгезивное и антиинвазивное действие.

Фармакокинетика.

Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после однократной и повторных 5 - и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии золедронової кислоты плазменные концентрации препарата быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации до 10 % от пикового значения после 4 часов идо < 1 % от пикового значения после 24часа с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не перевищують0, 1 % от пика до второй инфузии на 28-й день.

Золедронова кислота, введенная внутривенно, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодом полужизни t½α = 0, 24 часа и t½β= 1, 87 часа и длительная фаза с конечным периодом полувыведения t½γ= 146 час. Не отмечено кумуляции препарата в плазме при повторных введениях каждые 28 дней. Золедроновая кислота не поддается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 часов в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальная часть препарата в основном связывается с костной тканью. Затем исподволь происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий клиренс препарата в организме составляет 5, 04±2, 5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на кривую зависимости концентрации от времени в плазме (AUC).

Вариабельность фармакокинетических параметров золедроновой кислоты у разных пациентов была высокой, как и у других бисфосфонатов.

Данные по фармакокинетике золедроновой кислоты у пациентов с гиперкальциемией и печеночной недостаточностью отсутствуют. По данным, полученнымin vitro, золедроновая / кислота не ингибирует фермент Р450 человека и не подвергается биотрансформации; по данным экспериментальных исследований, проведенных на животных, с калом выводится менее 3% введенной дозы, что дает возможность предполагать, что состояние функции печени существенно не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Почечный клиренс золедронової кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс составляет 75±33 % клиренса креатинина, который достигал в среднем 84±29 мл/мин (диапазон 22-143 мл/мин) у 64 онкологических пациентов, включенных в исследование. Анализ группы пациентов показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин (острая почечная недостаточность) и 50 мл/мин (средняя почечная недостаточность) относительный клиренс золедроновой кислоты – 37% и 72% соответственно. Однако данные по фармакокинетике у больных с острой почечной недостаточностью (<30 мл/мин) ограничены.

Выявлено низкое сродство золедроновой| кислоты с / с / клеточными / клеточными / компонентами крови. Связывание / связывание / с белками плазмы крови низкое (около 56 %) и не зависит от концентрации золедроновой| кислоты.

Особые популяции

Дети

Ограниченные фармакокинетические данные у детей с тяжелой формой несовершенного остеогенеза дают возможность предположить, что фармакокинетика золедронової кислоты у детей в возрасте от 3 до 17 лет аналогична таковой у взрослых при применении в эквивалентных дозах (мг/кг). Возраст, масса тела, пол и клиренскреатинина, как оказалось, не влияют на системную экспозицию золедроновой кислоты.

Клинические характеристики.

Показания.

– Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани (патологические переломы, компрессия позвоночного столба, осложнения после хирургических вмешательств и лучевой терапии или гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью), у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.

- Лечение пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к действующему веществу, другим бисфосфонатам или любым вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственного средства.

Беременность и период кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

Во время клинических исследований золедроновую кислоту назначали совместно с противоопухолевыми препаратами, диуретиками, антибиотиками и анальгетиками. Каких-либо клинически значимых взаимодействий не наблюдалось.

По данным, полученным в ходе исследованийin vitro, золедроновая кислота существенно не связывается с белками плазмы крови и не подавляет ферменты системы цитохрома Р450, но специальные клинические исследования по лекарственному взаимодействию не проводились.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку они могут иметь аддитивное влияние, вследствие чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться сниженным дольше, чем нужно.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов с другими потенциально нефротоксичными средствами. Следует также иметь в виду возможность развития гипомагниемии в течение лечения.

У пациентов с множественной миеломой при внутривенном введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом может увеличиваться рискникнирковоидисфункции.

Следует соблюдать осторожность при применении золедроновой кислоты с антиангиогенными лекарственными средствами, поскольку у пациентов, получавших преждевременно эти лекарственные средства, увеличивалась частота развития остеонекроза челюсти.

Особенности применения.

Общие

Перед введением золедроновой кислоты следует убедиться в достаточной гидратации всех пациентов.

Следует избегать гипергидратации у пациентов с риском развития сердечной недостаточности.

Стандартные метаболические показатели, связанные с гиперкальциемией, такие как уровни кальция, фосфатов и магния, следует тщательно контролировать после начала терапии золедроновой кислотой. В случае развития гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может быть необходима кратковременная дополнительная терапия. Нелеченные пациенты с гиперкальциемией обычно имеют некоторые нарушения функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг показателей функции почек.

Отдельные препараты, содержащие золедроновую кислоту как действующее вещество, применяются для лечения остеопороза, а также болезни Пейджета. Пациенты, получающие терапию золедроновой кислотой, не должны одновременно принимать другие препараты, содержащие золедроновую кислоту или любые другие бисфосфонаты, поскольку совокупное влияние этих препаратов неизвестно.

Нарушение функции почек

Больные с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек должны быть надлежащим образом обследованы, учитывая тот факт, переважаєпотенційна користьвідлікуваннязоледроновоюкислотою возможный риск.

При принятии решения о лечении пациентов с метастазами в кости с целью предотвращения симптомов, связанных с заболеваниями позвоночника, следует учитывать, что эффект от применения препарата начинает проявляться через 2-3 месяца.

Были сообщения о нарушениях функции почек, связанных с применением бисфосфонатов. Факторы, которые увеличивают возможность нарушения почечной функции, включают дегидратацию, ранее существующее нарушение функции почек, многократные циклы терапии золедроновой кислотой или другими бисфосфонатами, а также применение других нефротоксических препаратов. Хотя при введении золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение 15 мин риск уменьшается, ухудшение функции почек возможно. Сообщалось об ухудшении функции почек, прогрессировании почечной недостаточностита диализа пациентов после применения начальноидозы аборазовой дозизоледроновой кислоты. Повышение уровня креатинина в сыворотке наблюдалось также у некоторых пациентов, которые постоянно принимали препарат в рекомендуемых дозах для предотвращения возникновения симптомов, связанных с заболеваниями позвоночника, хотя это наблюдалось довольно редко.

Перед применением каждой дозы золедроновой кислоты пациентам необходимо оценивать уровни креатинина в сыворотке крови. После начала лечения пациентам с метастазами в кости при незначительных или умеренных нарушениях функции почек рекомендуются более низкие дозы золедроновой кислоты. Пациентам, у которых наблюдается ухудшение почечной функции во время лечения, применение золедроновой кислоты следует прекратить. Терапию золедроновой кислотой можно восстанавливать лишь тогда, когда уровень креатинина вернется к первоначальному значению в пределах 10% начальной величины. Терапию золедроновой кислотой следует продолжать в той же дозе, которая применялась до прекращения лечения.

Из-за возможного влияния золедроновой кислоты на функцию почек в связи с отсутствием клинических данных по безопасности в отношении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (в клинических исследованиях сывороточный креатинин ≥ 400 мкмоль/л, или ≥ 4, 5 мг/дл, для пациентов с гиперкальциемией, обусловленной опухолью, и ≥ 265 мкмоль/л, или ≥ 3 мг/дл, для пациентов с раком метастазами в кости соответственно) в начале исследования и наличием только ограниченных фармакокинетических данных (клиренс креатинина < 30 мл/мин) применение золедроновой кислотипациентам с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется.

Нарушение функции печени

Поскольку доступны лишь ограниченные клинические данные по применению препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, никакие конкретные рекомендации не могут быть предоставлены группе пациентов.

Остеонекроз наружного слухового канала

Сообщалось о остеонекроз наружного слухового канала при применении бисфосфонатов, главным образом, в связи с длительной терапией. Возможные факторы риска остеонекрозу наружного слухового канала включают применение стероидов и химиотерапии и/или местные факторы риска, такие как инфекции или травмы. Возможность остеонекрозу наружного слухового канала следует рассматривать у пациентов, получающих бисфосфонаты и имеют симптомы заболеваний ушей, в том числе хронических инфекций уха.

Остеонекроз челюсти

Сообщалось об остеонекрозе челюсти преимущественно у онкологических пациентов, получающих лечение бисфосфонатами, в том числе золедроновой кислотой. Пациентам, имеющим незажившие открытые раны мягких тканей ротовой полости, следует отложить начало лечения или начало нового курса лечения, за исключением случаев крайней необходимости.

Пациентам с дополнительными факторами риска рекомендуется стоматологическое обследование с соответствующими профилактическими мерами, а также индивидуальная оценка рисков до начала лечения бисфосфонатами.

Необходимо учитывать следующие факторы риска при оценивании индивидуальных рисков развития остеонекроза челюсти:

- активность бисфосфонатов (выше риск при введении высокоактивных соединений), способ введения (выше риск при парентеральном введении) и кумулятивную дозубисфосфоната;

- рак, сопутствующие заболевания (такие как анемия, коагулопатия, инфекции), курение;

- сопутствующая терапия: химиотерапия, ангиогенные ингибиторы, лучевая терапия шеи и головы, кортикостероиды;

- стоматологические заболевания в анамнезе, недостаточная гигиена полости рта, пародонтоз, инвазивные стоматологические процедуры (например удаление зуба) и плохое прилегание зубного протеза.

Всем пациентам рекомендуется придерживаться гигиены ротовой полости, регулярно проходить стоматологический осмотр и сразу сообщать о любых симптомах, которые возникают во время лечения, такие как подвижность зубов, боль или налет.

Инвазивные стоматологические процедуры во время лечения золедроновой кислотой следует проводить только после детального анализа рисков. Также следует избегать инвазивных стоматологических процедур в местах, находящихся вблизи участка введения золедроновой кислоты.

Пациентам, у которых во время терапии бисфосфонатами развился остеонекроз челюсти, стоматологическая операция может ухудшить состояние. Отсутствуют данные в отношении пациентов, нуждающихся в стоматологических процедурах, чтобы предположить, снижает риск развития остеонекроза челюсти лечение бисфосфонатами или нет.

Схема лечения пациентов, у которых развился остеонекроз челюсти, должна определяться после консультации со стоматологом или хирургом-стоматологом, имеющим опыт в лечении ОНЩ. Нужно рассматривать возможность временного прекращения терапии золедроновой кислотой до улучшения состояния пациента и (по возможности) уменьшения сопроводительных факторов риска.

Костно-мышечная боль

Во время постмаркетинговых исследований сообщалось о сильной, иногда инвалидизирующей боли в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, принимающих бисфосфонаты. Однако такие сообщения были единичными. Эта категория препаратов включает и золедроновую кислоту. Время до начала появления симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев от начала лечения. У большинства пациентов после прекращения лечения уменьшалась выраженность симптомов. У данной категории пациентов отмечали рецидив симптомов, если лечение восстанавливали тем же лекарственным средством или другим бисфосфонатом.

Атипичный перелом бедренной кости

Атипичные подвертлюговые и диафизарные переломы бедренной кости были зарегистрированы во время терапии бисфосфонатами, в первую очередь, у пациентов, которые проходили длительную терапию остеопороза. Эти поперечные или короткие косые переломы возможны в любом месте вдоль бедра от чуть ниже малого вертлюга до чуть выше надмыщелков. Эти переломы возникают после незначительной травмы или без нее, и некоторые пациенты испытывают боль в бедре или паху, что часто ассоциируется с рентгенологическими признаками стресс-перелома, за несколько недель или месяцев до возникновения полного перелома бедра. Переломы часто бывают двусторонними, поэтому у пациентов, перенесших перелом бедренной кости и получающих бисфосфонатную терапию, нужно обследовать вторую бедренную кость. Также сообщалось о плохом заживлении таких переломов. На основании индивидуальной оценки риска и пользы следует решить вопрос о прекращении бісфосфонатної терапии для пациентов с подозрением на атипичные переломы бедра.

Во время лечения бисфосфонатами пациентам нужно сообщить врачу о любой боли в тазу, бедре или паху, а каждого пациента с такими симптомами нужно обследовать на наличие неполного перелома бедренной кости.

Гипокальциемия

Сообщалось о гипокальциемии у пациентов, которые лечились золедроновой кислотой. Сообщалось о случаях сердечных аритмий и неврологические реакции (включая эпилептические приступы, онемение и тетании), которые были вторичными по отношению к тяжелой гипокальциемии. Сообщалось о случаях тяжелой гипокальциемии, что требует госпитализации. В некоторых случаях гипокальциемия может угрожать жизни.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Период беременности

Нет достаточных данных по применению золедроновой кислоты беременным женщинам. Потенциальный риск для человека неизвестен. Золедроновую кислоту не следует применять во время беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, потрапляєзоледронова кислота в грудное молоко. Золедронова кислота противопоказана во время кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.