ЗОЛЕДРОНОВАЯ КИСЛОТА АККОРД концентрат 4 мг/5 мл

Аккорд Хелскеа Лимитед

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Золедронова кислота Аккорд

(Zoledronic Acid Accord)

Состав:

действующее вещество: кислоты золедроновой моногидрат;

1 мл концентрата содержит золедроновую кислоту моногидрата 0, 8528 мг, что эквивалентно золедроновой кислоте безводной 0, 8 мг;

1 флакон 5 мл концентрата содержит 4 мг кислоты золедроновой безводной, что соответствует
4, 264 мг кислоты золедроновой моногидрата;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия цитрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный растворбез видимых механических включений.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты.

Код АТХ М05В А08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Золедроновая кислота относится к новому классу бисфосфонатов, специфическим образом действующих на костную ткань. Она является одним из самых мощных среди известных на сегодня ингибиторов остеокластической костной резорбции.

Селективная действие бисфосфонатов на кости базируется на их высоком сродстве с минерализованной костной тканью, однако молекулярный механизм, что приводит к ингибиции остеокластической активности, на сегодня не выяснен. В исследованиях на животных было установлено, что золедроновая кислота ингибирует костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства костей.

Кроме ингибиции остеокластической костной резорбции, золедроновая кислота оказывает прямое противоопухолевое действие на культивируемые клетки миеломы и рака молочной железы человека благодаря ингибиции пролиферации клеток и индукции апоптоза. Это указывает на то, что золедроновая кислота может иметь антиметастатические свойства. В доклинических исследованиях были продемонстрированы следующие свойства:

– in vivo - ингибиция остеобластной костной резорбции, которая действует на структуру микрокристаллического матрикса кости, уменьшает опухолевый рост, антиангиогенное действие (действие на сосуды, что приводит к уменьшению кровоснабжения опухоли), противоболевое действие;

- ИП vitro - ингибиция остеобластной пролиферации, цитостатическое действие, проапоптостатическое действие на опухолевые клетки, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми лекарствами, антиадгезивное и антиинвазивное действие.

Фармакокинетика.

Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после однократной и повторных 5 - и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации препарата быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% от пикового значения после 4 часов и < 1% от пикового
значение – после 24 часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не превышающих 0, 1 % от пика до второй инфузии на 28-й день. Золедронова кислота, введенная внутривенно, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодом полувыведения t½α = 0, 24 часа и t½β = 1, 87 часа и длительная фаза с конечным периодом полувыведения t½γ = 146 часов. Не отмечено кумуляции препарата в плазме при повторных введениях каждые 28 дней. Золедроновая кислота не поддается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 часов в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное количество препарата в основном связывается с костной тканью. Затем исподволь происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий клиренс препарата в организме составляет 5, 04±2, 5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на кривую зависимости концентрации от времени в плазме (AUC).

Вариабельность фармакокинетических параметров золедроновой кислоты у разных пациентов была высокой, как и других бисфосфонатов.

Данные по фармакокинетике золедроновой кислоты у пациентов с гиперкальциемией и печеночной недостаточностью отсутствуют. По данным, полученнымin vitro, золедроновая / кислота не ингибирует фермент Р450 человека и не подвергается биотрансформации; по данным экспериментальных исследований, проведенных на животных, с калом выводится менее 3% введенной дозы, что позволяет предполагать, что состояние функции печени существенно влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Почечный клиренс золедронової кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс составляет 5±33 % клиренса креатинина, который достигал в среднем 84±29 мл/мин (диапазон 22-143 мл/мин) у 64 онкологических пациентов, включенных в исследование. Анализ данных показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин (острая почечная недостаточность) или 50 мл/мин (средняя почечная недостаточность) относительный клиренс золедроновой кислоты – 37% или 72% соответственно. Однако данные по фармакокинетике у больных с острой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) ограничены.

В процессе исследованияinvitroобнаружено низкое сродство золедроновой кислоты с клеточными компонентами крови человека, со средним соотношением концентрации крови к плазме 0, 59 в диапазоне концентраций от 30 до 5000 нг/мл. Связывание с белками плазмы крови низкое, несвязанная фракция – от 60% при 2 нг/мл до 77% при 2000 нг/мл золедроновой кислоты.

Особые категории пациентов

Дети

Ограниченные фармакокинетические данные у детей с тяжелой формой нарушения остеогенеза дают возможность предположить, что фармакокинетика золедронової кислоты у детей в возрасте от 3 до 17 лет аналогична таковой у взрослых при применении в эквивалентных дозах (мг/кг). Возраст, масса, пол и клиренс креатинина, как оказалось, не влияют на системную экспозицию золедроновой кислоты.

Клинические характеристики.

Показания.

– Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани (патологические переломы, компрессия позвоночного столба, осложнения после хирургических вмешательств и лучевой терапии или гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью), у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.

- Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к действующему веществу (золедроновой кислоте), другим бисфосфонатам или
любых вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного средства.

Период беременности или кормления грудью.

Особые меры безопасности.

Перед введением 5 мл концентрата с 1 флакона или иного необходимого объема концентрата, его разводят 100 мл инфузионного раствора, не содержащих кальция (0, 9 % раствора натрия хлорида для инъекций или 5 % раствора глюкозы).

Дополнительная информация о работе с препаратом, включая руководство по подготовке пониженных доз, приведена в разделе " способ применения и дозы».

Приготовление инфузии следует проводить с соблюдением асептических условий. Только для одноразового применения.

Следует применять только прозрачный раствор, свободный от механических включеньта без изменения цвета.

Медицинским работникам не рекомендуется выбрасывать неиспользованный препарат через систему бытовой канализации.

Неиспользуемые отходы или препарат следует утилизировать в соответствии с требованиями локального законодательства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

Во время клинических исследованиях одновременно с золедроновой кислотоючасто назначали другие лекарственные средства: противоопухолевые препараты, антибиотики, анальгетики. Никаких клинически значимых взаимодействий не отмечалось.

По данным, полученным в исследованияхin vitro, золедронова кислота существенно не связывается с белками плазмы крови и не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450. Однако специальные клинические исследования лекарственного взаимодействия не проводились.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов вместе с аминогликозидами, кальцитонином или петлевыми диуретиками, поскольку они могут оказывать аддитивное влияние, вследствие чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться пониженным дольше, чем требуется (см. раздел «Особенности применения»). Следует быть осторожными при назначении препаратузоледроновая кислота Аккорд и других потенциально нефротоксических препаратов. Следует также иметь в виду возможность развития гипомагниемии в течение лечения.

У пациентов с множественной миеломой при внутривенном введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом клинически значимых взаимодействий не отмечено.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении золедроновой кислоты и антиангиогенных лекарственных средств, поскольку у пациентов, которые одновременно применяли эти лекарственные средства, наблюдалось повышение частоты возникновения остеонекроза челюсти.

Особенности применения.

Перед введением препаратуЗоледронова кислота Аккорд следует убедиться в достаточной гидратации всех пациентов, включая пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек.

Следует избегать гипергидратации у пациентов с риском развития сердечной недостаточности.

Стандартные метаболические параметры, связанные с гиперкальциемией, такие как уровни кальция, фосфатов и магния, нужно тщательно проверить после начала терапии препаратомЗоледронова кислота Аккорд. Если возникает гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, может быть необходима кратковременная дополнительная терапия.

Нелеченные пациенты с гиперкальциемией обычно имеют некоторые нарушения функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг показателей функции почек.

Пациенты, получающие терапию препаратомзоледроновая кислота Аккорд, не должны одновременно лечиться золедроновой кислотой.

Пациенты, которые получают терапию препаратомЗоледронова кислота Аккорд, также не должны одновременно применять любые другие бисфосфонаты.

Нарушение функции почек

При решении вопроса о применении препаратуЗоледронова кислота Аккорд больным с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек следует исследовать состояние больного и сделать вывод о том, преобладает ли потенциальная польза от лечения над возможным риском.

Принимая решение о лечении пациентов с метастазами в кости, с целью предотвращения симптомам, связанным с заболеваниями позвоночника, следует учитывать, что эффект от применения препарата начинает проявляться через 2-3 месяца.

Были сообщения о почечных дисфункций, связанных с применением бисфосфонатов. Факторы, которые увеличивают вероятность нарушения почечной функции, включают дегидратацию, уже имеющееся нарушение функции почек, многократные циклы применения оледроновой кислоты Аккорд или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксических средств или проведение инфузии в более короткий срок, чем было рекомендовано. Хотя при введеннизоледроновой кислоте Аккорд в дозе 4 мг в течение не менее 15 мин риск уменьшается, ухудшение функции почек возможно. Случаи ухудшения функций почек, прогрессирования к почечной недостаточности и возникновения потребности в диализе наблюдались у пациентов после введения начальной дозы или однократной дозы золедроновой кислоты 4 мг.

Повышение уровня креатинина в сыворотке наблюдается также у некоторых пациентов, которые постоянно принимают препарат в рекомендованных дозах для предотвращения возникновения симптомов, связанных с заболеваниями позвоночника, хотя это происходит довольно редко.

Перед приемом каждой дозизоледроновой кислоты Аккорд у пациентов необходимо оценивать уровни креатинина в сыворотке крови. После начала лечения пациентам с метастазами в кости и женщинам с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузном периоде во время лечения ингибиторами ароматазы (AIs) для предотвращения потери массы костной ткани и переломам костейпри незначительных или умеренных нарушениях функции почек рекомендуются более низкие дозизоледроновой кислоты Аккорд (см. таблицу в разделе «способ применения и дозы»). Пациентам, у которых наблюдается ухудшение почечной функции во время лечения, прием препарата можно восстанавливать только тогда, когда уровень креатинина вернется к исходному значению с возможным отклонением в пределах 10 % от исходной величины. При возобновлении терапии препарат Золедронова кислота Аккорд применяют в той же дозе, как и до временного прекращения.

Из-за возможного влияния бисфосфонатов, в том числе Золедроной кислоты Аккорд, на функцию почек, в связи с отсутствием развернутых данных по клинической безопасности в отношении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (креатинин сыворотки
> 400 мкмоль/л или > 4, 5 мг/дл, у пациентов згіперкальціємією, индуцированная опухолью, или креатинин сыворотки > 265 мкмоль/л или > 3 мг/дл, у пациентов с метастазами в кости и у женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузному периоде во время лечения ингибиторами ароматазы (AIs) для предотвращения потери массы костной ткани и переломам костей) и лишь ограниченностью фармакокинетических данных относительно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) застосуванняЗоледронової кислоты Аккорд такимпацієнтам не рекомендуется.

Нарушение функции печени

Отсутствуют определенные рекомендации для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку доступны лишь ограниченные клинические данные.

Остеонекроз

Остеонекроз челюсти

В процессе клинических исследований и в пострегистрационном периоде нечасто сообщали о остеонекроз челюсти у пациентов, которые отримувализоледронову кислоту.

Начало лечения или новый курс лечения следует отложить, если у пациентов имеются незажившие открытые поражения мягких тканей в полости рта, за исключением медицинских чрезвычайных ситуаций. До начала лечения бисфосфонатами у пациентов с сопутствующими факторами риска рекомендуется провести стоматологический осмотр с соответствующим профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальной оценкой пользы и риска.

Необходимо учитывать следующие факторы для оценки индивидуальных рисков развития остеонекроза челюсти:

– активность бисфосфонатов (больший риск в случае применения более активных составляющих), способ введения (больший риск в случае парентерального введения) и кумулятивная доза;

– рак, сопутствующие заболевания (например анемия, коагулопатии, инфекция), курение;

– сопутствующая терапия: химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), лучевая терапия шеи и головы, кортикостероиды;

– дентальные заболевания в анамнезе, недостаточная гигиена полости рта, періодонтичні заболевания, инвазивные дентальные процедуры (например, удаление зуба) и не подогнанную зубной протез.

Во время лечения золедроновой кислотой всех пациентов следует проинформировать о необходимости поддержания надлежащей гигиены ротовой полости, прохождения плановых стоматологических осмотров и немедленного сообщения о любых симптомах заболеваний ротовой полости, таких как подвижность зубов, боль или отек, язвы, которые не заживают, и выделения.

Во время терапии золедроновой кислотой инвазивные стоматологические процедуры этим пациентам следует проводить только после тщательной оценки и избегать их проведения незадолго до приема золедроновой кислоты. Стоматологическая операция может ухудшить состояние пациентов, у которых во время терапии бисфосфонатами развился остеонекроз челюсти. Отсутствуют данные в отношении пациентов, нуждающихся стоматологических процедур, чтобы предположить, снижает риск развития остеонекроза челюсти прекращение лечения бисфосфонатами или нет.

Режим лечения для пациентов, у которых возникает остеонекроз челюсти, должен разрабатываться в тесном сотрудничестве между врачом, который ведет пациента, и врачом-стоматологом или хирургом-стоматологом, имеющим опыт лечения пациентов с остеонекрозом челюсти. Следует рассмотреть возможность временной отмены золедроновой кислоты до нормализации состояния и максимального уменьшения факторов риска.

Остеонекроз других анатомических структур

Остеонекроз наружного слухового прохода наблюдался при приеме бисфосфонатов, в основном во время длительной терапии. Факторы риска остеонекрозу наружного слухового прохода включают использование стероидов, химиотерапию и/или местные факторы риска, такие как инфекции или травмы. Возможность остеонекрозу наружного слухового прохода следует рассмотреть у пациентов, получающих бисфосфонаты и жалуются на симптомы со стороны органов слуха, в том числе на хронические инфекции уха.

Кроме того, сообщали об отдельных случаях остеонекроза других участков, включая бедренную кость и кости таза бедра, у взрослых пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших терапию золедроновой кислотой.

Костно-мышечная боль

Во время постмаркетинговых исследованиях сообщалось о сильной, иногда инвалидизирующей боли в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, которые применяли бисфосфонаты. Однако такие сообщения были единичными. Эта категория препаратов включает и Золедроновую кислоту Аккорд (золедроновую кислоту). Время до появления симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев от начала лечения. У большинства пациентов после прекращения лечения уменьшалась выраженность симптомов. У этих пациентов отмечали рецидив симптомов, если лечение восстанавливали тем же лекарственным средством или другим бисфосфонатом.

Атипичный перелом бедренной кости

Атипичные подвертлюговые и диафизарные переломы бедренной кости были зарегистрированы во время терапии бисфосфонатами, в первую очередь, у пациентов, получавших длительное лечение остеопороза. Эти поперечные или скоснопоперечные переломы возможны в любом месте вдоль бедра на участке от чуть ниже малого вертлюга до чуть выше надмыщелков. Эти переломы возникают после минимальной травмы или без нее, и некоторые пациенты испытывают боль в бедре или паху, что часто ассоциируется с стресс-переломом, за несколько недель или месяцев до возникновения полного перелома бедра. Переломы часто двусторонние, поэтому вторую бедренную кость нужно обследовать у пациентов, получающих бисфосфонатную терапию и у которых выявлен перелом бедренной кости. Также сообщалось о плохом срастании таких переломов. На основании индивидуальной оценки риска и пользы следует решить вопрос о прекращении бісфосфонатної терапии для пациентов с подозрением на атипичные переломы бедра.

Во время лечения бисфосфонатами пациент должен сообщить врачу о любой боли в тазу, бедре или паху, и каждого пациента с такими симптомами нужно обследовать на наличие неполного перелома бедренной кости.

Гипокальциемия

Сообщалось о гипокальциемии у пациентов, применявших золедроновую кислоту. Сообщалось о случаях сердечных аритмий и неврологические реакции (включая эпилептические приступы, онемение и тетании), вторичные к тяжелой гипокальциемии. Сообщалось о случаях тяжелых гипокальциемий, требующих госпитализации. В некоторых случаях гипокальциемия может угрожать жизни (см. раздел «Побочные реакции»).

Следует проявлять осторожность при одновременном применении золедроновой кислоты с лекарственными средствами, которые могут вызвать гипокальциемию, поскольку они могут проявлять синергический эффект, что ведет к тяжелой гипокальциемии (см. раздел " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Перед началом терапии необходимо проверить уровень кальция в сыворотке крови и провести его коррекцию при необходимости. Лечение таких пациентов должно быть адекватно дополнено препаратами кальция и витамином D.

Натрий

Этот препарат содержит менее 1 ммоль(23 мг) / дозу натрия, то есть почти свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Период беременности

Нет достаточных данных о применении золедроновой кислоты беременным женщинам. Исследования репродукции у животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщинам детородного возраста не рекомендуется беременеть.

Кормление грудью

Неизвестно, попадает ли золедроновая кислота в грудное молоко.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.