ЗОЛЕМЕДА концентрат 4 мг/5 мл

Альмеда Фармасьютикалс АГ

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ЗОЛЕМЕДА

(ZOLEMEDA)

Состав:

действующее вещество: золедронова кислота;

1 мл концентрата содержит кислоты золедроновой моногидрат 0, 8528 мг, что соответствует 0, 8 мг кислоты золедроновой безводной;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия цитрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Код АТХ М05В А08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Золедроновая кислота зависит от новогоклассубисфосфонатов, чтоспецифичнымчиномдиютнакистковутканину. Она является одним из самых мощных средведомых.

Селективная діябісфосфонатівна кости базируется на их высоком сродстве с минерализованной костной тканью, однако молекулярный механизм, что приводит доінгібіціїостеокластичноїактивності, на сегодня не выяснен. Удослідженняхнатваринахбуловстановлено, щозоледронова кислотаінгібуєкістковурезорбціюбез негативноговпливу наформування, мінералізаціютамеханічнівластивостікісток.

Крімінгібіціїостеокластичноїкістковоїрезорбції, золедронова кислотачинитьпрямупротипухлиннудію накультивованіклітинимієломита ракумолочноїзалозилюдинизавдякиінгібіціїпроліфераціїклітинтаіндукціїапоптозу. Цевказуєна то, щозоледронова кислотаможематиантиметастатичнівластивості.

Invivo–інгібіціяостеокластної костной резорбции, которая действует на структуру мікрокристалічногоматриксукістки, что уменьшает опухолевый рост, проявляєантиангіогеннудію (действие на сосуды, что приводит к уменьшению кровоснабжения опухоли) и противоболевое действие.

Invitro –інгібіціяостеобластноїпроліферації, цитостатичнадія, проапоптостатичнадія на опухолевые клетки, синергічнийцитостатичнийефект с другими противоопухолевыми препаратами, антиадгезивнатаантиінвазивнадія.

Фармакокинетика.

Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после однократной и повторных 5 - и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации препарата быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии. Далее следует быстрое уменьшение концентрации до < 10 % от пикового значения после 4 часов и < 1 % от пикового значения после 24 часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не превышающих 0, 1 % пика до второй инфузии на 28-й день. Золедроновакислота, введенная внутривенно, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с періодомнапівжиттяt½α = 0, 24 часа іt½β = 1, 87 часа и длительная фаза с конечным періодомнапіввиведенняt½γ = 146 час. Не отмечено кумуляции препарата в плазме при повторных введениях каждые 28 дней. Золедроновая кислота не поддается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 часов в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальная часть препарата в основном связывается с костной тканью. Затем исподволь происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный контроль ее выведения почками. Общий клиренс препарата в организме составляет 5, 04±2, 5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на кривую зависимости концентрации от времени в плазме (AUC).

Вариабельностьфармакокинетичнихпараметров золедроновой кислоты у разных пациентов была высокой, как и других бисфосфонатов.

Данные по фармакокинетике золедроновой кислоты у пациентов с гиперкальциемией и печеночной недостаточностью отсутствуют. По данным, полученным invitro, золедронова| кислота не ингибирует фермент Р450 человека и не піддаєтьсябіотрансформації; по данным экспериментальных исследований, проведенных на животных, с калом выводится менее 3 % введенной дозы, что дает возможность предполагать, что состояние функции печени существенно не влияет на фармакокинетику золедронової кислоты.

Почечный клиренс золедронової кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс составляет 5±33 % клиренса креатинина, который достигал в среднем 84±29 мл/мин (диапазон 22-143 мл/мин) у 64 онкологических пациентов, включенных в исследование. Анализ группы пациентов показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин (острая почечная недостаточность) или 50 мл/мин (средняя почечная недостаточность) относительный клиренс золедроновой кислоты – 37% или 72% соответственно. Однако данные по фармакокинетике у больных с острой почечной недостаточностью (<30 мл/мин) ограничены.

Выявлено низкое сродство золедроновой кислоты с клеточными компонентами крови. Связывание с белками плазмы является низким, несвязанная фракция-от 60% при 2нг/мл до 77% при 2000нг / мл золедроновой кислоты.

Особые популяции

Дети

Ограниченифармакокинетичнидани в отношении детей с тяжелыми нарушенимиостеогенезудають возможность предположить, что фармакокинетика золедроновой кислоты у детей в возрасте от 3 до 17 лет аналогична таковой у взрослых при применении препарата в эквивалентных дозах (мг/кг). Возраст, масса тела, пол и клиренс креатинина, как оказалось, не влияют на системную экспозицию золедроновой кислоты.

Клинические характеристики.

Показания.

- Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани (патологические переломы, компрессия позвоночного столба, осложнения после хирургических вмешательств и лучевой терапии или гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью), у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.

- Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к действующему веществу (золедроновой кислоте), другихбисфосфонативили
любых вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного средства. Беременность. Период кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

В исследованиях одновременно іззоледроновоюкислотою часто назначали другие лекарственные средства – противоопухолевые препараты, диуретики, антибиотики, анальгетики. Каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечалось.

По данным, полученным в исследованияхinvitro, золедронова кислота не имеет существенного связывания с белками плазмы крови и не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450. Однако специальные клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия не проводились.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонативиаминогликозидов, поскольку они могут вызывать аддитивное влияние, вследствие чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться сниженным дольше, чем нужно. Следует бутиобережнимиприпризначенніЗолемедийіншихпотенційнонефротоксичнихпрепаратів. Слідтакожмати наувазіможливістьрозвиткугіпомагнієміїпротягомлікування.

У пациентов с множественной миеломой при внутривенном введении бисфосфонативу комбинации зталидомидомклинически значимых взаимодействий не отмечено.

Сообщалось о остеонекроз челюсти у пациентов, которые получают одновременное лікуваннязоледроновоюкислотою таантиангіогенними(уменьшают кровоснабжение опухоли) лекарственными средствами.

Особенности применения.

Общие

Перед введеннямЗолемедислід убедиться в достаточной гидратации всех пациентов, включая пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек.

Следует уникатигіпергідратаціїу пациентов с риском развития сердечной недостаточности.

Стандартные метаболические параметры, связанные с гиперкальциемией, такие как уровни кальция, фосфатов и магния, должны быть тщательно проверены после начала терапиизолемедой. Если возникает гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, может быть необходима кратковременная дополнительная терапия.

Нелікованіпацієнти ізгіперкальціємієюзазвичай имеют некоторые нарушения функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг показателей функции почек.

Пациенты, якіодержуютьтерапіюЗолемедою, неповинніодночаснолікуватисязолендроновоюкислотою.

Пациенты, якіодержуютьтерапіюЗолемедою, такожнеповинніодночаснозастосовуватибудь-якііншібісфосфонати.

Безопасность іефективністьзастосуванняЗолемеди впедіатричнійпрактицідотеперневстановлені.

Порушенняфункціїнирок

Привирішенніпитанняпрозастосуваннязолемедихворимзгіперкальціємією, обумовленоюзлоякісноюпухлиною, натліпорушенняфункціїнирок, потрібнодослідити станхворого ізробитивисновокпро то, чипереважаєпотенційнакористьвідлікуваннянадможливимризиком.

Принятие решения о пролеченияпациентив с метастазами в кости с целью предотвращения симптомов, связанных с заболеваниями позвоночника, следует учитывать, что эффект от применения препарата начинает проявляться через 2-3 месяца.

Были сообщения о почечных дисфункциях, связанных с применением бисфосфонатов. Факторы, которые увеличивают возможность нарушения почечной функции, включают дегидратацию, ранее существующее нарушение функции почек, многократные циклы применения золемеды или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксичных средств или проведение инфузии в более короткий срок, чем было рекомендовано. Хотя при введенніЗолемеди в дозе 4 мг в течение не менее 15 мин риск снижается, ухудшение функции почек возможно. Случаи ухудшения почечных функций, прогрессирования к почечной недостаточности и потребности в диализе наблюдались у пациентов после введения начальной дозы или однократной дозы золедроновой кислоты 4 мг.

Повышение уровня креатинина в сыворотке наблюдается также у некоторых пациентов, которые постоянно принимают препарат в рекомендованных дозах для предотвращения возникновения симптомов, связанных с заболеваниями позвоночника, хотя это происходит довольно редко.

Перед приемом каждой дозиЗолемеди у пациентов необходимо оценивать уровень креатинина в сыворотке крови. После начала лечения пациентам с метастазами в кости и женщинам с ранней стадией рака молочной железы впостменопаузальномуперіоді во время лечения інгібіторамиароматази(AIs) при предотвращении потери массы костной ткани и переломам костейпри незначительных или умеренных нарушениях функции почек рекомендуются более низкие дозизолемеды (см. таблицу в разделе «способ применения и дозы»). Пациентам, у которых наблюдается ухудшение почечной функции во время лечения, прием препарата можно восстанавливать только тогда, когда уровень креатинина вернется к исходному значению в пределах 10 % от исходной величины. При возобновлении терапии препаратЗолемедазастосовують в той же дозе, как и до временного прекращения.

Через возможен впливбісфосфонатів, в том числіЗолемеди, на функцию почек в связи с отсутствием развернутых данных по клинической безопасности у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (в клинических испытаниях определяется как креатинин сыворотки > 400мкмоль/л, или > 4, 5 мг/дл, для пациентов згіперкальціємією, индуцированной опухолью, и креатинин сыворотки > 265мкмоль/л или > 3 мг/дл для пациентов с метастазами в кости и у женщин с ранней стадией рака молочной железы впостменопаузальномуперіоді во время лечения інгібіторамиароматази(AIs) для предотвращения потери массы костной ткани и переломам костей соответственно) и лишь обмеженимифармакокінетичнимиданими относительно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) застосуванняЗолемеди пациентам с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется.

Нарушение функции печени

Отсутствуют определенные рекомендации для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку доступны лишь ограниченные клинические данные.

Остеонекроз челюсти

О остеонекроз челюсти сообщалось преимущественно у пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих схемы лечения, что включаютьбісфосфонати, в том числе йЗолемеда. Многие из этих пациентов получали также химиотерапию и кортикостероиды. Большинство зафиксированных случаев были связаны со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. Многие из пациентов имели признаки местной инфекции, включая остеомиелит.

Начало лечения или новый курс лечения следует отложить, если у пациентов имеются незажившие открытые поражения мягких тканей в полости рта, за исключением медицинских чрезвычайных ситуаций. До начала лечения бисфосфонатами пациентам с сопутствующими факторами риска рекомендуется провести стоматологический осмотр с соответствующим профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальной оценкой пользы и риска.

Необходимо учитывать следующие факторы риска для оценки индивидуальных рисков розвиткуостеонекрозущелепи:

- Активность бисфосфонатов (больший риск для более активных составляющих), способ введения (больший риск дляпарентерального введения) и кумулятивную дозу.

- Рак, сопутствующие заболевания (например анемия, коагулопатии, инфекция), курение.

- Дентальные заболевания в анамнезе, недостаточная гигиена полости рта, періодонтичнізахворювання, інвазивнідентальні процедуры и не подогнанную зубной протез.

До начала лечения бисфосфонатами нужно проводить осмотр полости рта с соответствующей стоматологической профилактикой

Под частерапіїцимпацієнтампоможливостіслідуникатиінвазивнихстоматологічнихпроцедур. Пациентов, уякихпідчастерапіїбісфосфонатамирозвинувсяостеонекрозщелепи, стоматологічнаопераціяможепогіршитистан. Отсутствуют данные относительно пациентов, нуждающихся в стоматологических процедурах, чтобы предположить, снижает риск развития остеонекрозущелюсти прекращение лечения бисфосфонатами или нет. Режим лечения для пациентов, у которых виникаєостеонекрозщелепи, должен разрабатываться в тесном сотрудничестве между лечащим врачом и врачом-стоматологом или хирургом-стоматологом, имеющим опыт лечения пациентов с остеонекрозов челюсти. Следует рассмотреть возможность временной отмены золедроновой кислоты до нормализации состояния и максимального уменьшения факторов риска.

Остеонекроззовнішнього слухового прохода

Остеонекроззовнішнього слухового прохода наблюдался при прийомібісфосфонатів, в основном во время длительной терапии. Возможные факторы ризикуостеонекрозузовнішнього слухового прохода включают в себя использование стероидов и химиотерапию, и/или местные факторы риска, такие как инфекции или травмы. Можливістьостеонекрозузовнішнього слухового прохода следует рассмотреть у пациентов, которые отримуютьбісфосфонатита жалуются на симптомы со стороны органов слуха, в том числе на хронические инфекции уха.

Костно-мышечная боль

Сообщалось о сильном, инодиинвалидизуючийбиль в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, применяемых бисфосфонаты. Протетакіповідомленнябулипоодинокими. ЦякатегоріяпрепаратіввключаєіЗолемеду (золедроновукислоту). Время до начала мероприятия прошло от одного дня до нескольких месяцев. Убільшостіпацієнтівпісляприпиненнялікуваннявідбувалосязменшеннявираженостісимптомів. Уданоїкатегоріїпацієнтіввідзначалирецидивсимптомів, якщолікуваннявідновлювалитим желікарськимзасобомабоіншимбісфосфонатом.

Атипичный перелом бедренной кости

Атипипипидвертлюговиидиафизарнипереломы бедренной кости были зарегистрированы во время терапии бисфосфонатами, в первую очередь, у пациентов, получающих длительное лечение остеопороза. Эти поперечные или короткие косые переломы возможны в любом месте вдоль бедра от чуть ниже малого вертела до чуть вищенадвиростків. Эти переломы возникают после минимальной травмы или без нее, и некоторые пациенты испытывают боль в бедре или паху, что часто ассоциируется с рентгенологическими признаками стресс-перелома, за несколько недель или месяцев до возникновения полного перелома бедра. Переломы часто двусторонние, поэтому вторую бедренную кость нужно обследовать у пациентов, которые отримуютьбісфосфонатнутерапію и перенесших перелом бедренной кости. Также сообщалось о плохом заживлении таких переломов. На основании индивидуальной оценки риска и пользы следует решить вопрос о припиненнябісфосфонатноїтерапії для пациентов с подозрением на атипичные переломы бедра.

Во время лечения бисфосфонатами пациентам нужно сообщить врачу о любой боли в тазу, бедре или паху, а каждого пациента с такими симптомами нужно обследовать на наличие неполного перелома бедренной кости.

Особенности применения после разведения. После разведенияв стерильном физиологическом растворе или 5% растворе глюкозы препарат стабилен в течение 24 часов при температуре 2-8ºС.

После асептического разведения необходимо использовать готовый к применению препарат немедленно.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования относительно влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводились. Но учитывая побочные реакции препарата не рекомендуется управлять автотранспортом или работать со сложными механизмами.

Способ применения и дозы.

Золемеду должен вводить только врач, имеющий опыт внутривенного введения бисфосфонатов.

Перед введением 5 мл концентратуЗолемеди, содержащий 4 мг золедронової кислоты, разводят в 100 мл 0, 9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. Готовый растворзолемеды вводят в виде однократной внутривенной инфузии в течение не менее 15 мин.

КонцентратЗолемеди нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащие кальций или другие двухвалентные катионы, такими яклактатнийрозчинРінгера, и необходимо вводить в виде однократной внутривенной инфузии с использованием окремоїінфузійноїсистеми.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

Взрослые и пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая дозазоледроновой кислоты составляет 4 мг в виде инфузии каждые 3-4 недели.

Пацієнтамтакожнеобхіднещоденнепризначенняпрепаратівкальціюперорально удозі500 мг и 400 МОвітамінуD на сутки.

Решение пролікуванняпацієнтівзметастатичнимураженнямкістокдляпрофілактикисимптомів, пов'язанихзураженнямкістковоїтканини, слідприйматизурахуваннямтого, щопочатокефектувідлікуваннянастаєчерез 2-3месяца.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью

Взрослые и пациенты пожилого возраста

Призастосуваннипрепарата узкуизгиперкальциемией (вместкальциювсироватцикровиизкорригуваннямнаальбумин≥ 12, 0 мг/дл, или 3, 0ммоль/л)рекомендованеодноразовевведение 4 мг золедроновой кислоты.

Порушенняфункціїнирок

Гиперкальциемия, обусловленнаязлокачественнойопухолью

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек возможно после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы. Клинический опыт применения препарата пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови > 400мкмоль/л, или > 4, 5 мг/дл, отсутствует. Пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, с уровнем креатинина в сыворотке крови < 400мкмоль / л, или < 4, 5 мг/дл, коррекция дозы не требуется.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

В начале лечения препаратом пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костей вследствие солидной опухоли следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Клиренс креатинина рассчитывается по формуле Кокрофта-Голтаизровня креатинина в сыворотке крови. Золемедане рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек до начала терапии (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Клинические исследования по применению золедроновой кислоты пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови ≥ 265мкмоль/л, или ≥ 3 мг / дл, не проводились.

Пациентам с метастатическим поражением костей при нарушении функции почек легкой или умеренной степени до начала терапии (клиренс креатинина 30-60 мл/мин), рекомендуются такие дозипрепарату: